ЛЮТЕЦИЙ-177 ПСМА ТЕРАПИЯ

ЛЮТЕЦИЙ-177 ПСМА

Endikasyon

Lu-177 PSMA tedavisi; metastatik kastrasyona dirençli prostat kanserli hastalarda, onaylanmış standart tedavi yöntemlerinin tükendiği veya uygun olmadığı durumlarda endikedir.

Lutesyum-177 PSMA Tedavisi Nedir?

При раке предстательной железы Ga-68 ПСМА ПЭТ/КТ позволяет визуализировать опухолевые ткани предстательной железы с высокой чувствительностью и специфичностью, в то время как специфическая и целевая терапия опухолевых тканей может проводиться с помощью Lu-177 ПСМА. Это довольно новый и успешный метод проведения тераностических процедур.

İlk PSMA hedefli Lu-177 PSMA-RLT, Nisan 2013’te Bad Berka-Almanya’da başarıyla gerçekleştirilmiştir. Bu ilk teranostik PSMA hedefli bileşik; PSMA I&T (görüntüleme ve tedavi “imaging and therapy”) olarak adlandırılmış ve bu ligand daha sonra çeşitli merkezlerde hem Ga-68 ile görüntüleme hem de 177Lu ile radyoligand tedavi için kullanılmıştır. 

Lutesyum-177 PSMA Nasıl Tedavi Eder?

PSMA, diğer adıyla glutamat karboksipeptidaz II (GCPII), çok sayıda hücresel fonksiyona sahip, sağlıklı prostat hücre zarında bulunan bir protein türüdür. Her ne kadar sağlıklı prostat hücreleri doğal olarak çok düşük seviyelerde PSMA oluştursa da, kanserli prostat tümörleri son derece yüksek seviyelerde (genellikle normal prostat hücresinden 1000 kat daha yüksek) PSMA oluşturmaktadır. Prostat kanserinin vücudun diğer bölgelerindeki metastazları için de bu durum geçerlidir. 177L atomu, PSMA adı verilen taşıyıcı moleküle eklenebilen, radyoaktif beta parçacıkları gönderen radyoaktif bir elementtir. Lu-177 PSMA damar yoluyla uygulandığında, PSMA’nın bulunduğu tüm tümör dokularına gider ve bu kanser hücrelerini radyasyon yayarak yok eder. Lu-177 PSMA tedavisi kanser dokusunu hedef aldığından, vücudun diğer bölgelerinde alınan ışın dozu çok az düzeylerde olur. Lu-177 PSMA’nın tümör hücreleri tarafından tutulmayan kısmı ise tükürük, idrar ve dışkıya geçerek vücuttan atılır.

Lu-177 PSMA tedavisi; konusunda uzman, multidisipliner bir ekibin değerlendirmeleri sonrasında uygulanmaktadır.

Lu-177 PSMA tedavisi, ABD ve Avrupa’daki ticari olmayan, akademik, araştırma ortamlarında geliştirilmiştir. Yakın zamanda ise hekimlerin tedavi etme cesareti, çabaları ve elbette ki onların tedavi edilemez, ölümcül hastalıktan muzdarip hastaları ile klinik pratiğe geçmiştir. Bu durum, bazı Avrupa ülkelerinde 1990’ların ortasında sunulan nöroendokrin tümörlerin peptit reseptörü radyonüklid tedavisi (PRRT) ile benzer bir süreçtir. Ancak, PRRT gibi başarısı kanıtlanmış bir tedavinin bile EMA ve FDA onaylarını alması 15 yıldan fazla zaman almıştır. Dozimetri ve başlangıç sonuçları benzer şekilde Lu-177 PSMA tedavisi için de umut vericidir.

Metastatik CRPC (mCRPC) hastalarında Lu-177 PSMA tedavisinin etkinliğini değerlendiren devam eden bir faz 3 çalışma (VISION) olmasına rağmen, PSMA tedavisi şu an için sadece mCRPC için kılavuzlar tarafından önerilen, onaylanmış tedavilerin ardından uygulanacak deneysel bir tedavi yaklaşımıdır.

Prostat kanserinde onaylanmış tedaviler; abirateron ve enzalutamid kullanan yeni nesil hormon tedavileri (medyan sağ kalımı, sırasıyla 3.9 ay ve 4.8 aya kadar uzatan) ile sıklıkla yan etkiye yola açan ancak genel sağ kalımı sadece birkaç ay uzatabilen dosetaksel ve cabazitaksel kullanan birinci ve ikinci basamak kemoterapilerdir.

Ayrıca, sadece yaygın veya ağrılı osteoblastik kemik metastazları hedefleyen ve nodal ya da viseral metastazları tedavi etmeyen 223Radyum-klorür ise medyan genel sağ kalımı 3,6 ay arttırır. 223Radyum tedavisi, herhangi bir visseral veya lenf nodu metastazı olmayan, birden fazla ağrılı kemik metastazı bulunan hastalarda, üçüncü basamak tedavi olarak kullanılmalıdır.

Kemoterapinin kontrendike olduğu bazı hastalarda, Lu-177 PSMA tedavisi abirateron/enzalutamid’den sonra kullanılabilir.

Tedavi Etkinliği

Bir tümör marker olarak PSA, farklı prostat kanseri tedavilerinde, tedaviye yanıtın değerlendirilmesinde en sık kullanılan parametrelerden biridir. Lu-177 PSMA tedavisi sonrası etkinlik, çeşitli metaanalizler ve gözlemsel çalışmalarla değerlendirilmiştir. Lu-177 PSMA tedavisi sonrası, PSA’da %50 ve daha fazla azalma olarak tanımlanan, biyokimyasal yanıt, hastaların yarısından fazlasında izlenir. Hastaların üçte birinden fazlasında da görüntülemede kısmi yanıt mevcuttur. Yakın zamanda yapılan bir faz II çalışmasında, hastaların %57’sinde, PSA’da %50 veya daha fazla düşüş gösterilmiştir. Ölçülebilir hastalığı olan hastaların %82’sinde de görüntüleme yoluyla, nodal veya viseral hastalıkta objektif yanıt bildirilmiştir. Mevcut veriler, Lu-177 PSMA-617 ve Lu-177 PSMA I&T ligandları arasında, etkinlik açısından farklılık olmadığını göstermektedir. Viseral metastaz ve serum alkalen fosfataz ≥ 220 U/L varlığı ise kötü prognoz ile ilişkili bulunmuştur. Küçük gözlemsel çalışmalarda, hastaların yarısından fazlasında, ağrı ve yaşam kalitesinin önemli ölçüde iyileştiği görülmüştür.

 

2016’da insanda ilk kez kullanılan Ac-225 PSMA ile ilgili halen az sayıda yayınlanmış çalışma bulunmaktadır. Ac-225 PSMA’da daha yüksek yanıt oranı ile birlikte daha yüksek oranda ağız kuruluğu da bildirilmektedir. Bu yan etki ile başa çıkabilmek için Ac-225 PSMA ve Lu-177 PSMA’nın birlikte kullanıldığı tandem tedavi protokolleri üzerinde çalışılmaktadır.

PSMA İşaretlemede Kullanılan Radyoaktif Elementler

Lutesyum-177 (Lu-177), gama ve beta ışıması yapan, 6.7 günlük yarılanma ömrüne sahip radyoaktif bir elementtir. Yaydığı düşük beta parçacıklarının (maksimum enerjisi 0.5 MeV) kat ettiği ortalama mesafe 0,7 mm, yumuşak dokuda kat ettiği maksimum mesafe ise 2,1 mm’dir. Tedavi sonrası görüntülemede kullanılan, gama emisyonlarının olduğu enerji pikleri 112.9 keV ve 208.4 keV’dir. 177Lutesyum dünya çapında PSMA tedavisi için en sık kullanılan radyoaktif elementtir ve yayınlanan PSMA tedavisi verilerinin çoğunluğu; Lu-177 PSMA-617 ve Lu-167 I & T ligandlarını kullanan tedavilere dayanmaktadır.

Aktinyum-225 (Ac-225), 10 günlük yarılanma ömrü ve yaydığı 6 MeV enerjiye sahip alfa parçacığıyla, PSMA tedavisi için en sık kullanılan ikinci radyoaktif elementtir. Ac-225 PSMA hedefli alfa tedavisi, bir alfa parçacığının, beta parçacığına göre çok daha kısa doku penetrasyon aralığına sahip olması nedeniyle, kırmızı kemik iliği infiltrasyonu varlığında daha uygun bir mikrodozimetriyi mümkün kılar. Bu da, görüntülemelerinde “superscan” paterni ile başvuran hastalar için iyi bir tercih olabilir. Ayrıca, Lu-177 PSMA tedavisini karşı direnç gelişimi durumunda, Ac-225 PSMA-hedefli alfa tedavisi, ilave bir eskalasyon adımı olarak da uygulanmıştır.

Radyofarmasötikler

Lu-177 PSMA ligandları tıbbi ürünleri temsil eder ve belirli durumlarda, ulusal düzenlemeler dikkate alınarak, resmi onay alınmadan kullanılabilir. Hazırlanış ve kalite kontrol (QC) açısından, nöroendokrin tümörlerde PRRT kullanımı ile ilgili ortak IAEA, EANM ve SNMMI pratik kılavuzunun önerileri dikkate alınmalıdır. Bu rehber doğrultusunda, serbest Lu-177 kaynaklı radyokimyasal safsızlık %2’den az olmalı ve kalite kontrol hem yüksek performanslı sıvı kromatografisi hem de anlık ince tabaka kromatografi yöntemlerini içermelidir.

Mevcut klinik bilgi ağırlıklı olarak Lu-177, PSMA-617 ve Lu-177 PSMA I&T olarak adlandırılan iki düşük molekül ağırlıklı PSMA-ligandına dayanmaktadır. Beta parçacığı yayan 177Lu ile radyoaktif olarak işaretlenen bu iki radyoligand, karşılaştırılabilir biyodistribüsyon ve dolayısıyla dozimetrik özelliklere sahiptir. Bu nedenle, her iki ligand değiştirilebilir olarak uygulanabilir. İkinci nesil ligandların geliştirilmesine halen devam etmektedir.

Yeni Konseptler

Metastatik prostat kanserinin hedefe yönelik radyoligand tedavisini daha da iyileştirmek için bazı yeni kavramlar araştırılmaktadır.

Tükürük bezleri ve böbreklerde PSMA tutulumunu azaltmaya yönelik uygulamalar

Tükürük bezleri ve böbreklerde ışın dozunu azaltmaya yönelik aşağıdaki çözüm arayışları uygulanmışsa da sınırlı başarı elde edilebilmiştir:

Tükürük bezleri için;

-Girişimsel sialendoskopi ile kanal genişletilmesi, salin irrigasyonu, steroid enjeksiyonu

-Botulinum toksininin intraparankimal enjeksiyonu

-Buz torbaları ile tükürük bezlerini dışarıdan soğutma

Böbrekler için;

2-PMPA (selektif glutamat karboksipeptidaz II inhibitörü) ve mannitol kullanımları araştırılmışsa da bu yöntemlerin hiçbiri geniş hasta serisine uygulanmamıştır. Her ek müdahale, komplikasyon riskini artırdığından veya kendi yan etkilerini ortaya çıkarabileceğinden, bu deneysel yaklaşımların hiçbiri, bugün rutin uygulama için önerilememektedir.

Plazma proteinlerine bağlanma ile tümör PSMA tutulumunu artırma çalışmaları

Farmasötiklerin plazma proteinlerine bağlanmasının artırılması, spesifik ilaç tutulumunu geliştirirken klirens oranını azaltan etkili bir strateji olabilmektedir. Bu bilgi ışığında, artmış albümine bağlanma ve yavaşlamış klirens kinetiği ile PSMA radyoligandlarının kullanımı, tedavi amaçlı tümöral tutulumu iyileştirmek için umut verici bir yaklaşım olarak önerilmiştir. Ancak tümöral PSMA tutulumundaki bu pozitif etkiyle paralel, sağlıklı organlarda istenmeyen artmış PSMA tutulumunun görülmesi, çözülmesi gereken bir sorundur.

Radyohibrit PSMA ligandlar (rhPSMA)

18F veya radyometaller ile işaretli PSMA gibi peptit ve peptit benzeri radyofarmasötiklerin hızlı ve verimli bir şekilde işaretlenmesine olanak tanıyan bir platform teknolojisi sağlamak amacıyla, yakın zamanda radyohibrit PSMA ligandları (rhPSMA) olarak adlandırılan benzersiz ve yeni bir radyofarmasötik sınıfı geliştirilmiştir. rhPSMA ligandlarının benzersiz bir özelliği, bu ligandların kovalent olarak bağlı hem flor hem de metal kompleksi içermeleridir. Bu amaçla değişimli olarak radyoaktif ve non-radyoaktif izotoplar kullanılmaktadır (Örn.; [19F][177Lu]rhPSMA ve [18F][natLu]rhPSMA). Kimyasal olarak özdeş iki liganddan  [18F][natLu]rhPSMA tedavi öncesi görüntüleme, dozimetri ve tedaviye yanıtın değerlendirilmesinde kullanılırken,  ikizi olan [19F][177Lu]rhPSMA tedavide kullanılmaktadır.

Lutesyum-177 PSMA Tedavisi Güvenli midir?

Lu-177 PSMA tedavisi için uygun bir güvenlik profili mevcuttur.

Lu-177 PSMA tedavisi güvenliği, çeşitli gözlemsel çalışmaların bir parçası olarak bildirilmiştir. Bu çalışmalarda, grade 3-4 hematotoksisitenin hastaların %10’undan daha azında meydana geldiği görülmektedir. Başlangıçtaki düşük kan sayımı seviyeleri ve yaygın kemik iliği tutulumu, bireysel olarak hastalarda ciddi hematotoksisite ile ilişkilendirilmiştir. Bununla birlikte, grade 3-4 yan etkilerin oranı, tüm diğer kategoriler için, tükürük bezi fonksiyonu da dahil olmak üzere, %5’ten azdır. Hastaların %87’sinde 1. derece ağız kuruluğu, %50’sinde 1. veya 2. derece geçici bulantı ve %50’sinde de 1. veya 2. derece yorgunluk görülebilmektedir. Lu-177 PSMA-617 ile ilişkili olabilecek en yaygın toksik etkiler, %37 oranında 3. derece lenfositopeni, %13 oranında 3. derece anemi ve %13 oranında 3 veya 4. derece trombositopeni olarak bildirilmiştir. Özetle, veriler Lu-177 PSMA tedavisi için uygun bir güvenlik profilini göstermektedir.

Nefrotoksisite

Derece

0

1

2

3

4

Kreatinin

NS

≤1.5xN

1.5-3.0xN

3.1-6.0xN

>6.0xN

NS: normal sınırlarda, N normal

Kserostomi (Ağız kuruluğu)

1. Derece

Semptomatik, ancak ciddi diyet değişikliğine ihtiyaç yok (örn. kuru veya kalın tükürük); uyarılmamış tükürük akışı> 0.2 mL / dk.’dır

2. Derece

Orta şiddette semptomlar; oral alım değişiklikleri var (örn. bol su, diğer kayganlaştırıcılara ihtiyaç duyulur. Püreler ve/veya yumuşak, sulu gıdalarla sınırlı diyet); uyarılmamış tükürük 0.1 ila 0.2 mL / dk.’dır.

3. Derece

Oral yolla yeterince beslenme yoktur. Tüple ya da parenteral yolla beslenme gereklidir; uyarılmamış tükürük <0.1 mL / dk.’dır.

Hematotoksisite / Kemik iliği toksisitesi

Derece

0

1

2

3

4

Lökosit

≥4

3.0-3.9

2.0-2.9

1.0-1.9

<1.0

Trombosit

NS

75.0-N

50.0-74.9

25.0-49.9

<25.0

Hemoglobin

NS

10.0-N

8.0-10.0

6.5-7.9

<6.5

Granülosit

≥2.0

1.5-1.9

1.0-1.2

0.5-0.9

<0.5

Lenfosit

≥2.0

1.5-1.9

1.0-1.2

0.5-0.9

<0.5

Enfeksiyon

yok

hafif

orta

ciddi

yaşlam tehdidi

Hemoraji

yok

hafif

gros 1-2*

gros 3-4*

masif*

NS: normal sınırlarda, N normal

*ünite transfüzyon

Diğer Tıbbi Ürünler İle Etkileşim

Hiçbir klinik etkileşim çalışması yapılmamıştır. Kemik iliği supresyonu üzerinde iyi bilinen etkileri nedeniyle, yarım vücut ışınlama (veya eşdeğeri), kemoterapi veya radyoaktif kemik ajanları (Radyum 223) ile tedavi, en az 4 hafta öncesinden kesilmelidir.

Dozimetri

Lu-177 PSMA tedavisinde normal organlar için belirlenmiş absorbe edilen spesifik doz tolerans limitleri;

  • Kırmızı kemik iliği için 2 Gy
  • Böbrekler için 28-40 Gy
  • Tükürük bezi için 35 Gy’dir.

Lu-177 PSMA tedavisi, özellikle bireysel dozimetri uygulandığında standart olmayan kategoriye girer ve ulusal düzenlemelerin çoğu artık bu süreçte uzmanlık eğitimi almış bir tıbbi fizik uzmanının dahil edilmesini talep etmektedir. Hastaların, dozimetri için gerekli olan çoklu seri görüntülemeyi tolere edemediği durumlarda, basitleştirilmiş metodolojiler tercih edilebilir. Dozimetri değerlendirmeleri, gelecekteki uygulamaların etkinliğini doğrulamak için bir tedavi kürünün sonrasında da yapılabilir. Ancak, sonraki kürlerde tümör tarafından absorbe edilen dozlar, başlangıç kürünün/kürlerinin tedavi etkisiyle daha düşük olabilir. Buna karşın, normal organlardaki fizyolojik PSMA tutulumları tedavi kürlerinden kayda değer etkilenmemektedir.

  • Optimal dozimetri için, tercihen SPECT/BT gibi kantitatif üç boyutlu teknikler kullanılarak birkaç zaman noktasında ardışık görüntüleme yapılmalıdır. Geç dönemde görüntüleme, organlar veya tümöral dokuların absorbe ettikleri dozları büyük ölçüde belirlediğinden, taramalar uygulamadan tercihen en az 4-7 gün sonra yapılmalıdır. Organ bazlı dozimetri amacıyla, doz sınırlayıcı organlar için hastaların her bir organ kitlesi belirlenmelidir.
  • Minimum standart, tek bir görüntüleme zaman noktasında -tercihen uygulamadan en az üç gün sonra- üç boyutlu kantitatif teknikler esas alınarak dozimetri hesaplanması şeklinde olmalıdır. Organ bazlı dozimetri için, her bir hastanın organ kitleleri belirlenmeli ve efektif yarılanma ömürleri belirtilmelidir.
  • Dozimetri yapılmadığı durumlarda, kılavuzlarda verilen ortalama değerler ile böbrekler ve tükürük bezlerinde absorbe edilen doz katsayısının kabaca bir tahmini yapılabilir. Ancak bu değerler sadece normal farmakokinetik davranışta geçerlidir; böbrek fonksiyonu bozulduğunda, organların absorbe ettiği doz da (özellikle PSMA eksprese eden kemik lezyonları varlığında, kırmızı kemik iliğinde) önemli ölçüde yükselebilir. Bu nedenle, bu yaklaşım her bir hastada tedaviyle ilişkili toksisiteyi tahmin etmek için yeterli değildir ve toksisiteyi değerlendirmek için yakın takip önerilir.
  • Mümkün olduğunda, EANM kılavuzlarına göre ayrı ayrı tümör/normal organ dozimetresi rapor edilmelidir.

Kritik organlar için tahmini absorbe edilen doz katsayısıları:

  • Böbrek için 0.5±0.2 (Gy/GBq ± SD)
  • Tükürük bezi için 0.8±0.5 (Gy/GBq ± SD) şeklindedir.

Radyasyon Güvenliği

Çeşitli çalışmalar, Lu-177 PSMA tedavisi uygulanmış hastalardan; dış radyasyon alımı, atılım ve efektif yarılanma ömrü hakkında veri sağlamaktadır. Hastaların tedavi uygulamasından en az 48 saat sonra taburcu edildiği durumlarda, tedavi başına toplum üyelerinin maksimum efektif doz düzeyi yaklaşık 139 ± 53 μSv düzeylerinde olmaktadır. Ancak bu veriler ayaktan tedavi uygulamalarına kolayca dönüştürülememektedir. Hastaların uygulamadan 6 saat sonra taburcu edildiği, günü birlik tedavi uygulamalarında ise efektif doz 202 ± 43 μSv şeklindedir.

Personel ve taburcu sonrası önlemler ile ilgili olarak, nöroendokrin tümörlerde Lu-177 ile PRRT için önerilenlerle aynı önlemlerin alınması gerekir.

Lutesyum-177 PSMA Tedavisi Kimlere Uygulanır?

Endikasyonlar

Lu-177 PSMA tedavisi; metastatik, kastrasyona dirençli prostat kanseri (mCRPC) olan hastalarda aşağıdaki durumlarda, takip eden hekimi tarafından tedavi amacıyla önerilebilir:

  • Olası tedavi seçeneklerinin tükendiği durumlarda
  • Standart alternatif tedavi seçeneklerinin uygun olmadığı hastalarda
  • Tedavi öncesi Ga-68 PSMA PET/BT görüntülemesinde, yeterli düzeyde PSMA ligand tutulumunun (uptake) gösterildiği durumlarda

Ga-68 PSMA PET/BT görüntülemesi ile hastalıklı odakların (lezyonların) saptanması yüksek başarıyla yapılabilmektedir. Şimdiye kadar, Ga-68-PSMA-PET/BT görüntülemesinde, lezyonda hangi miktarda PSMA tutulumunun tedavi için yeterli olacağı konusunda, tam bir konsensus oluşmamıştır. Bununla birlikte, DOTA-TOC ve DOTA-TATE gibi diğer teranostik ajanlardan elde edilen tecrübeyle “yeterli tutulum”; en az -karaciğer gibi- normal organlardaki PSMA tutulumundan daha yüksek olan düzeydir denilebilir. PSMA tedavilerinde, tedavi öncesi Ga-68 PSMA PET/BT görüntülemelerinde, dominant tümör tutulum yerlerinde, PSMA maksimumSUV değerinin, karaciğer ortalamaSUV değerinin en az 1,5 katı olması ve PSMA tutulumu göstermeyen aktif tümör dokusunun bulunmaması gerekmektedir. Bu amaçla, PSMA ekspresyonu göstermeyen aktif hastalığın bulunduğu hastaları dışlamak için, FDG PET/BT görüntülemesi yapılmalıdır.

Ayrıca tedavi öncesi Ga-68 PSMA PET/BT görüntülemesinde, PSMA tutulumu göstermeyen karaciğer metastazının belirlendiği olgularda, diğer tüm lezyonlar çok yüksek düzeyde PSMA ekspresyonu gösterse bile, Lu-177 PSMA tedavisi uygulanmamalıdır. Bu nedenle son karar, klinik bulgulara ve görüntüleme bulgularının dikkatle değerlendirilmesine dayanmalıdır.

Bir hastanın belirli bir alternatif tedavi için uygun olup olmadığına ilişkin karar genellikle Nükleer Tıp Hekiminin uzmanlığının ötesindedir. Androjen yoksunluğu tedavisi (LHRH analogları/antagonistleri ve birinci jenerasyon antiandrojenler), ikincil hormon manipülasyonları (abiraterone, enzalutamide), kemoterapi veya Radyum-223 radyonüklid tedavisi açısından, bir üro-/onkolog gerekmektedir. Tedavi kararının, üro-/onkoloji, Nükleer Tıp ve Radyasyon Onkolojisini içeren multidisipliner tümör konseyinde değerlendirilmesi standart bir yaklaşım olmalı ve Lu-177 PSMA tedavisinin bireysel endikasyonu, bu multidisipliner tümör konseyinde kararlaştırılmalıdır.

Hastaların kendi kaderlerini tayin etme hakkına saygı gösterilmeli ve hastalar, bu önerileri kabul etmeye zorlanmamalıdırlar. Her halükarda, hastaya ilgili alandaki bir uzman (örneğin üro-/onkolog) tarafından, tedavi seçeneklerinin potansiyel risk ve yararları hakkında bilgi verildiği belgelenmelidir.

Kontraendikasyonlar

  • Diğer radyonüklid tedavilere benzer şekilde, hayat beklentisi 6 aydan az olan olgular (ECOG performans skoru >2); ana amaç hastalıkla ilişkili semptomlardan muzdarip olmak olmadıkça
  • Yönetilemeyen idrar yolu tıkanıklığı veya hidronefroz varlığında

Bu tanı konmuş veya üriner retansiyonun yüksek olduğu olgularda, ilk Lu-177 PSMA tedavisi kürü öncesinde mutlaka 99mTc-MAG3 ya da 99mTc-DTPA böbrek sintigrafisi yapılmalıdır. Obstrüksiyon saptanırsa, önce o tedavi edilmelidir. Daha sonraki kürler öncesinde böbrek sintigrafisi yapılması ise renal fonksiyonlar ve ilk böbrek sintigrafisi sonuçlarına bağlı olarak opsiyoneldir.

  • Organ fonksiyonlarında progresif bozulma durumunda

– GFR < 30 mL/dak ve/veya kreatinin değerinin normal üst limitin  >2 kat üstünde olması (Bununla birlikte, diyalize bağımlı hastalara Lu-177 PSMA tedavisi uygulanabilir.)

– Karaciğer enzim düzeylerinin normal üst limitin >5 kat üstünde olması (Karaciğer metastazı olan hastalarda, karaciğer parametreleri yüksek olabilir, tek başına bu Lu-177 PSMA tedavisi için bir kontrendikasyon değildir; ancak bilirubin düzeyi yüksek olan hastalarda, kolestaz dışlanmalı ve mümkünse Lu-177 PSMA tedavisinden önce tedavi edilmelidir.)

  • Kemik iliği depresyonunda

-Toplam beyaz hücre sayısı < 2.5×109/L olması

-Trombosit sayısı < 75×109/L olması. Ancak, trombosit sayısı stabil ve hastanın daha güvenli bir tedavi seçeneği yoksa, Lu-177 PSMA tedavisi kullanılabilir. Bu gibi durumlarda ilk kürden önce enjekte edilecek aktivite miktarının azaltılıp azaltılmayacağı ise net değildir.

-Hemoglobin seviyesinin 8 g/dL’den düşük olması rölatif kontrendikasyondur. Semptomatik anemi durumunda tedaviden önce eritrosit transfüzyonu yapılmalıdır. Lu-177 PSMA tedavisinin kemik iliğinde tümör gerilemesi nedeniyle, kemik iliği depresyonu üzerinde olumlu bir etkisi olabilir

-Zamanında müdahale gerektiren durumların (radyoterapi, cerrahi) varlığında ((örn.; spinal kord basısı ve stabil olmayan kırıklar) Lu-177 PSMA tedavisi hastanın durumuna göre, daha sonra yapılabilir. Sınırda (borderline) olgular, bireysel fayda-risk değerlendirmesi açısından, multidisipliner tümör konseyi içinde değerlendirilmelidir.)

● Önceki miyelosupresif tedaviler (kemoterapi veya kemik hedefli radyonüklid tedavisi) PSMA tedavisinden en az 4-6 hafta önce kesilmelidir.

ECOG Performans Skalası

0

Tam aktif, hastalık öncesi tüm aktivitelerini kısıtlama olmaksızın yerine getirebilir.

1

Zorlu fizik aktivitede kısıtlama var, ancak ayakta ve hafif işleri yapabiliyor. Örneğin; hafif ev ve ofis işleri

2

Ayakta ve kendi işlerini yapabiliyor, ancak herhangi bir işte çalışamıyor ve gündüz saatlerinin yarısından fazlasını ayakta geçirebiliyor.

3

Kendi bakımını yapmakta zorlanıyor, gündüz saatlerinin yarısından fazlasında yatıyor veya sandalyede oturuyor.

4

Kendi bakımını yapamıyor, tam olarak sandalye veya yatağa bağımlı.

Lutesyum-177 PSMA Tedavisi Öncesi Hazırlık

Tedavisi planlanan hastanın Nükleer Tıp Kliniğine ilk başvurusu sırasında aşağıdaki bilgi ve belgeleri beraberinde getirmesi önemlidir:

  • Prostat kanseri ile ilişkili en güncel epikrizler
  • Patoloji sonuçları
  • Kan testleri (PSA, tam kan sayımı, sodyum, potasyum, fosfat, üre, kreatinin, alkalen fosfataz, albumin, AST, ALT, LDH, bilirubin, total protein, 24 saatlik idrarda kreatinin klirensi)
  • Tüm vücut kemik sintigrafisi, BT, MR ve Ga-68 PSMA PET/BT raporları ile orijinal film/CD/DVD’leri

Lutesyum-177 PSMA Tedavisi Nasıl Uygulanır?

Tedavi Rejimleri

(Lu-177 PSMA-167 ve Lu-177 PSMA-I&T ligandları için)

  • Tedavi başına uygulanan aktivite: 3,7-9,3 GBq (100–250 mCi) arasındaki gözlemsel veri aralığına dayanmaktadır. Mevcut faz II çalışmaları, çoğu durumda 6-8.5 GBq (160-230 mCi) standart aktiviteleri desteklemektedir. Devam eden bir faz III çalışması (VISION) ise toplam 4 ile 6 kürde, 6 haftalık aralıklarla 7,4 GBq’lik (200 mCi) standart bir aktivite uygulamaktadır.
  • Kürler arasındaki zaman aralığı 6-8 haftadır.
  • Kür sayısı 2 ile 6’dır (yanıt, prognoz ve böbrek risk faktörlerine bağlı olarak değişir).
  • 1 yıldan fazla yaşam beklentisi olan hastalarda, böbrek tarafından absorbe edilen kümülatif doz, hasta başına 40 Gy’i aşmamalıdır. Bununla birlikte, böbrekler tarafından absorbe edilen dozun bu sınıra yakın veya daha yüksek olduğu durumlarda, her bir hasta için risk/fayda oranı mutlaka değerlendirilmelidir. Kümülatif olarak absorbe edilen maksimum doz, klinik olarak mümkün olan en uzun süreye yayılmalıdır.
  • Tedaviye yanıtın değerlendirmesi: PSA ve tedavi sonrası sintigrafik görüntüleme ile her kürde değerlendirilmelidir. Ayrıca, her iki kürde bir, tercihen PSMA PET/BT olmak üzere kesitsel görüntülemeler ile ek evreleme çalışmaları yapılmalıdır.

Lu-177 PSMA’nın Uygulanması

Premedikasyon

Prensip olarak Lu-177 PSMA tedavisinde, herhangi bir premedikasyona ihtiyaç yoktur.  Çoğu hasta tedaviyi iyi tolere eder.

Aşağıda Lu-177 PSMA tedavisi için bazı genel öneriler sunulmuş olup, hastaların bireysel durumları dikkate alınarak uygulanmalıdır:

  • Bağlanmamış Lu-177 PSMA’nın temizlenmesini desteklemek amacıyla, uygulamadan sonra diüretik kullanılabilir. Dilate non-obstrüktif böbrek toplayıcı sistem varlığında, Lu-177 PSMA enjeksiyonunda 30 dakika sonra, 40 mg furosemid enjeksiyonu önerilir. Daha iyi böbrek drenajı açısından enjeksiyon sonrası hastanın oturması önemlidir.
  • Her ne kadar değeri tartışmalı olsa da, tükürük bezlerine, “kan havuzu fazı” boyunca soğuk paket uygulanması, Lu-177 PSMA’nın tükürük bezlerinde tutulumunu azaltabilir.
  • Lu-177 PSMA uygulaması sonrası ilk 48 saatte görülebilecek en sık yan etki hafif mide bulantısı ve kusmadır. Bu durum Ondansetron gibi antiemetik ilaçlar ile kolayca tedavi edilebilir. Yanıt alınamayan olgularda dimenhidrinat ya da metoklopramid yardımcı olabilir. Bununla birlikte proflaktik antiemetik tedavi tüm hastalarda zorunlu değil, opsiyoneldir.
  • Diffüz kemik ve karaciğer metastazı olan hastalar ile beyin metastazı olan olgularda, Lu-177 PSMA uygulamasından 1 gün önce başlanarak, 1-2 hafta süreyle, oral kortikosteroid (Örn. 20 mg/gün Prednizolon) kullanılması gerekmektedir. Diğer durumlarda kullanım opsiyoneldir ve olguya bağlıdır. Kortikosteroid tedavisi alan olgularda, proton pompa inhibitörleri de proflaktik amaçlı mutlaka kullanılmalıdır. 

Hidrasyon ve PSMA uygulanması

Tedaviye başlamadan önce, hastaların bireysel kardiyovasküler ve ürinasyon koşullarına göre I.V. veya oral hidrasyon başlatılmalıdır. 

Tedavi için, Lu-177 PSMA’nın 10-30 saniyede I.V. bolus enjeksiyonu yapılır. Alınan ışının dozunu azaltmak amacıyla beta radyasyonu için 1.5 mm pleksiglas şırınga zırhı, gama radyasyonu için kurşun zırh gereklidir.

Düşük kardiyovasküler riski olan hastalarda, Lu-177 PSMA uygulamasını takiben 500-2000 mL Ringer veya serum fizyolojik I.V. yoldan 20 mL/dk akış hızında, böbrek dozunu azaltmak için verilebilir. Kalp yetmezliği olan olgularda ise sıvı miktarı azaltılmalıdır. İdrar inkontinansı olan olgularda, kontaminasyonu önlemek amacıyla, 24-48 saat süreyle idrar kateteri kullanımı tavsiye edilir.

Tedavi sonrası tarama

Lu-177 PSMA enjeksiyonu sonrası, 4.-48. saat arasında en az 1 tüm vücut tarama, tercihen SPECT (/BT) yapılmalıdır. Bu amaçla; medyum enerji, genel amaçlı, paralel delikli kollimatör ile 113 KeV (%20 pencere genişliği) ve 208 KeV (%15 pencere genişliği) enerji pikleri kullanılmalıdır. Ac-225 PSMA uygulaması sonrasında ise medyum enerji, genel amaçlı, paralel delikli kollimatör ve 78, 218 ve 440 KeV enerji pikleri kullanılarak tedavi sonrası tarama yapılabilir.

PSMA tedavisinin diğer tedavi seçenekleriyle kombinasyonu

Lu-177 PSMA tedavisinin kemoterapi ile kombinasyonu önerilmemektedir. Ayrıca yeni nesil hormon tedavilerine (abirateron/enzalutamid) hala cevabı olan hastalarda her iki tedavinin kombinasyonuna ilişkin veri de bulunmamaktadır. Bununla birlikte, beyin metastazı olan hastalarda, Lu-177 PSMA tedavisi, beyin metastazlarının eksternal radyoterapisi ile birleştirilebilir. Ayrıca bireysel deneyimler, ağrılı kemik metastazı olan veya kırılma riski olan hastalarda PSMA tedavisinin, eksternal radyoterapi ile kombinasyonun mümkün ve güvenilir olduğunu göstermiştir.

Takip

Lu-177 PSMA tedavisine başlanılmasından itibaren takip muayeneleri:

  • Tam kan sayımı; her 2-3 haftada bir (başlangıç durumuna bağlı olarak), her bir kürden sonra 12 haftaya kadar kontrol edilmelidir.
  • Tümör marker olarak PSA, 4 haftalık aralıklarla takip edilmelidir. Takip ve yorumlamada PCWG3 (Prostat Kanseri Klinik Çalışmaları Çalışma Grubu 3) kriterleri göz önünde bulundurulmalıdır.
  • Temel karaciğer ve böbrek profili; her 6-8 haftada bir değerlendirilmelidir.
  • Fiziksel muayene; her tedaviden önce yapılmalıdır.
  • Tedavi sonrası tarama sintigrafisi (uygulamadan 4-48 saat sonra); hem Lu-177 PSMA’nın lezyonlarda tutulumunu teyit eder hem de daha sonraki zaman noktalarında gerçekleştirildiğinde, PSMA pozitif lezyonların tedaviye yanıtını görüntülemede görev alır.

Lu-177 PSMA tedavisinin birkaç küründen sonra yapılacak takip muayeneleri:

Görüntüleme tabanlı yeniden evreleme, PSMA-negatif lezyonların saptanmasına olanak tanıması için ikinci bir görüntüleme modalitesini de içermelidir. Bu amaçla var olan PSMA PET/BT ya da PET/MR incelemelerinin entegre bir parçası olan BT ve MR görüntüleri, tüm vücut kemik sintigrafisi veya FDG PET/BT görüntülemesi kullanılabilir. Görüntüleme ile yeniden evreleme sıklığı, tedavi sonrası taramaların güvenilirliğine ve PSA cevabına göre ayarlanabilir. Görüntülemenin, PCWG3 kriterlerine göre her 2-3 kürde bir gerçekleştirilmesi de bu amaçla makul olacaktır.

Tekrar Tedavi

Lu-177 PSMA tedavi süresi, tükürük bezleri ve böbreklerin kümülatif absorbe ettiği dozları dikkatlice değerlendirerek, bireysel klinik ihtiyaca göre planlanır. Kan sayımı, genel tıbbi durum ve dahil etme/dışlama kriterleri, tekrar tedavi öncesinde, yeniden değerlendirilmelidir. Tekrarlanan Lu-177 PSMA tedavisi güncel gözlemsel çalışmalarda, aşırı toksisite olmaksızın, toplamda yedi küre kadar uygulanmıştır. Her 6-8 haftada bir tekrarlanan tedavi, çoğu durumda hematotoksisitenin iyileşmesine izin verir ve bu yayınlanmış protokollerle uyumludur.

Daha fazla bilgi için lütfen bizimle irtibata geçiniz.