İtriyum-90 Mikroküre Tedavisi

Endikasyon

Y-90 mikroküre tedavisi, diğer adıyla transarteriyel radyoembolizasyon (TARE), rezeke edilemeyen primer ve metastatik karaciğer kanserlerinin tedavisinde endikedir.

İtriyum-90 Mikroküre Tedavisi Nedir?

Teranostik tıp dünyasında yeni gelişmekte olan bir alandır. Tümöre özgül bir ilaç ile görüntüleme yaparak saptanan tümör ve metastazlarının, nereye gideceği-ne kadar gideceği ve hastalıklı dokuyu etkileme gücü önceden bilinen yine özgül bir ilaç ile tedavi edilebildiği bir yaklaşımdır. Bu yaklaşım, geleneksel tıptan kişiye özgü çağdaş tıp uygulamalarına geçiş yapılmasını sağlamaktadır.

Karaciğer kanserlerinde, tedavi öncesi prova amacıyla yapılan 99mTc-MAA karaciğer perfüzyon sintigrafisi ile pulmoner ve gastrointestinal şantlar yüksek duyarlılıkla saptanabilmekte ve optimum tedavi dozu planlanabilmektedir. Diğer yandan İtrium-90 (Y-90) mikroküre tedavisi ile bu tümöral dokuların hedefe yönelik tedavisi yapılabilmektedir. Bu, teranostik uygulamalar için oldukça başarılı ve yeni bir yöntemdir.

İtriyum-90 Mikroküre Nasıl Tedavi Eder?

Hepatik arter yoluyla tedavilerde, karaciğerin dual kanlanma özelliğinin bulunması ve çapı 3 mm’den büyük tümörlerin %80-90 oranında hepatik arterden kanlanması avantajlarından faydalanılmaktadır. Diğer yandan normal karaciğer parankimi büyük oranda portal venden kanlanmaktadır. 30 yılı aşkın süredir bu fark, kemoterapi ajanlarının intraarteriyel pompalar yoluyla uygulanmasında ve tümörlerin embolizasyonunda kullanılmaktadır. Transarteriyel radyoembolizasyon (TARE) olarak da isimlendirilen Y-90 mikroküre tedavisi, karaciğerin hem primer hem de metastatik maligniteleri için etkili bir tedavidir ve ameliyat veya diğer bölgesel tedavilerin kontrendike olduğu hastalarda daha iyi sağ kalım ve azalmış hastalık yükü için önemli bir tedavi seçeneğidir.

Karaciğer tümörlerindeki bu özel kanlanma paterni, radyoaktif parçacıkların hepatik artere verilmesi ile oldukça seçici tümör tutulumuna imkan sağlamaktadır. Buna karşılık karaciğer metastazları, avasküler hepatik kistlerden, hipovaskülarer metastatik lezyonlara (kolon, pankreas, meme ca vb.) ve hipervasküler metastazlara (renal, nöroendokrin, tiroid ca vb.) kadar değişken vaskülariteye sahip olabilirler. Selektif olarak uygulandığında, parçacıkların küçük boyutu metastatik tümörlerin göreceli “hipovaskülaritesini” dengeler ve sonuçta metastatik lezyonlar yüksek radyasyon dozu alırken, normal parankimdeki absorbe edilen doz nispeten düşük düzeylerde kalır.

Y-90, ortalama 0.94 MeV enerjiye sahip bir beta-radyasyonu yayar ve tümör bölgesinde, hücre ölümü ve tümör nekrozuna neden olur. Yarı ömrü yaklaşık 64 saat olan Y-90 izotopunun doku penetrasyonu yaklaşık 1 cm’dir ve bu kısa menzili ile çevre parankime olan radyasyon dozu da hasta lehine sınırlanmaktadır. Y-90 içeren radyoaktif partiküllerin intraarteriyel enjeksiyonunun avantajı, eksternal radyoterapiye kıyasla normal karaciğer parankiminde çok daha düşük radyasyon dozu imkanı sunarak, yönlendirildiği tümöre mümkün olan en yüksek radyasyon dozunu vermesidir. Buna ek olarak, sınırlı doku penetrasyonu, hastanın bakımını yapan tıbbi personel ve aile üyeleri için de hastayı daha güvenli kılmaktadır.

Y-90 Mikroküreler

Reçine mikroküreler (SIR-Spheres®), çapı 20 ila 60 μm arasında olan akrilik polimer mikroküreleridir ve Y-90, mikrokürelerin hazırlanmasından sonra, polimerin karboksilik grubuna bağlanır.

Cam mikroküreler (TheraSphere®), ortalama 20-30 μm büyüklükteki cam mikrokürelerdir, burada cam matris içine gömülmüş 89Y, bir nükleer reaktörde Y-90’ye aktive edilir.

Cam küreler ile reçine küreleri arasındaki temel fark her bir küredeki radyoaktivitenin farklı olmasıdır. Bir cam kürede yaklaşık 2.500 Bq radyoaktivite bulunurken, bir reçine küresinde bu değer yaklaşık 50 Bq’dir. Ticari olarak satılan her bir viyal için toplam radyoaktivite dozu ise cam mikroküreler için 3-20 GBq (6 farklı doz seçeneği),  reçine mikroküreler için 3 GBq’dir. Sağlanmak istenen aynı aktivite için, daha az sayıda cam mikroküre enjekte edilirken muhtemelen mikrodamarlar üzerinde daha az embolik etki oluşmaktadır. Bununla birlikte potansiyel olarak, seçilen aynı aktivite için, daha fazla sayıda reçine küresi ile daha homojen doz dağılımı ve daha yüksek bir biyolojik etki (toksisite ve etkinlik) sağlanabilir.

166Ho Mikroküreler

Holmiyum-166 (166Ho) mikroküreler (QuiremSpheres®), 25-35 μm büyüklükteki poli-L-laktik asit esaslı mikrokürelerdir. Y-90 esaslı mikroküreler ile benzer etki mekanizmasına sahiptir ve 166Ho tarafından yayılan beta radyasyonu ile tümör dokusuna zarar verir. Bununla birlikte 166Ho yaydığı gama radyasyonu ile sintigrafik görüntülemeye izin verirken, oldukça paramanyetik bir element oluşuyla da MR ile görüntülenebilmektedir. Şu an için, 166Ho mikroküreler Y-90 esaslı mikroküreler kadar yaygın kullanılmamaktadır.

İtriyum-90 Mikroküre Tedavisi Kimlere Uygulanır?

Y-90 mikroküre tedavisi klasik olarak rezeke edilemeyen primer ve metastatik karaciğer kanserlerinde uygulanmaktadır.

Hepatosellüler Karsinom (HCC)

HCC, sistemik kemoterapi ve eksternal radyoterapinin düşük yanıt oranları, yüksek yan etkileri ve radyosensitif karaciğer parankiminde tedavi dozlarında dahi kolayca hasarının gelişmesi, bu seçeneklerin tedavide kullanımlarını kısıtlandırmaktadır.

Lokalize HCC’nin geleneksel tedavisi cerrahidir. Bununla birlikte, bazı hastalar cerrahiye uygun birer aday değilken, bazı hastalar da başvuru anında zaten multifokal/bilobar hastalığa sahiptirler. HCC radyosensitif olduğundan, bu olgularda arter içi Y-90 mikroküre tedavisi başarıyla kullanılmaktadır.

Rezeksiyona uygun olmayan HCC olgularından elde edilmiş ilk sonuçlar tümör vaskülaritesinde ve sağ kalımda iyileşmeyi göstermiştir. Lokalize hastalıkta Y-90 mikroküre tedavisinin, transarteriyel kemoembolizasyon veya ablasyon gibi diğer lokal tedaviler ile karşılaştırıldığı sonraki çalışmalarda ise benzer tedavi başarılarına sahip oldukları gösterilmiştir.

İntrahepatik Kolanjiyokarsinom

İntrahepatik kolanjiyokarsinom (ICC) karaciğerin ikinci en sık görülen primer malignitesidir. Rezeke edilemediğinde, prognozu kötüdür. Kombine kemoterapiyle (gemsitabin ve sisplatin) genellikle sistemik toksisitenin eşlik ettiği, artmış genel sağ kalım sağlanabilmektedir. Kolanjiyokarsinom aynı zamanda radyosensitif bir tümördür ve palyatif Y-90 mikroküre tedavisi ile sınırlı yan etkinin eşlik ettiği, uzamış medyan sağ kalıma ulaşılabilmekedir.

Kolorektal Kanserler

Kolorektal kanser dünya çapında en sık görülen malignitelerden biridir ve portal venöz drenaj nedeniyle ana metastaz bölgesi karaciğerdir. Metastatik kolorektal kanser için standart tedavi şu anda florourasil, lökovorin ve oksaliplatinden (FOLFOX) oluşan bir kemoterapi rejimidir; bununla birlikte, özellikle kemoterapiye dirençli olan hastalarda Y-90 mikroküre tedavisi ile kombinasyon yararlı olabilir.

Nöroendokrin Tümörler (NET)

Nöroendokrin tümörler, çoğunlukla sindirim sisteminden kaynaklanan, geniş yelpazeli bir malignite grubudur. Kolorektal kanserlere benzer şekilde, portal venöz drenaj nedeniyle sıklıkla karaciğere metastaz yaparlar. Cerrahi rezeksiyon için uygun olmayan çok yaygın metastazları olan hastalarda karaciğer metastazlarının radyasyonsuz intraarteriyel embolizasyon ile palyatif tedavisi mümkündür.  Bununla birlikte nöroendokrin tümörler radyosensitif olduklarından, Y-90 mikroküre tedavisi bu hastalarda da başarıyla kullanılabilmektedir.

Rezeksiyon veya Karaciğer Nakli Öncesi Down-Staging

Y-90 mikroküre tedavisi; HCC, metastatik kolorektal kanser ve kolanjiyokarsinom hastalarını cerrahi rezeksiyona uygun hale getirmek amacıyla,  neoadjuvan tedavi olarak kullanılabilir. Ayrıca Y-90 mikroküre ile radyoembolizasyondan, tümör yükünü ve hastalığın ilerleme hızını yavaşlatarak, hastaları karaciğer nakline köprüleme için de faydalanılabilir.

Radyasyon Segmentektomi

Bir segmente sınırlı karaciğer hastalığında ve diğer küratif amaçlı tedavilerin uygun olmadığı olgularda, tümöre küratif amaçla çok daha yüksek dozda radyasyon verilmesine ve o segmentte radyasyon nekrozu gelişmesi prensibine dayanır. Radyasyon segmentektomi sadece bir segmenti veya segmentin bir bölümünü kaplayan malign hastalıkta ve sadece o bölgeyi besleyen arter yoluyla Y-90 mikrokürelerin verilebildiği durumlarda uygulanabilmektedir.

İtriyum-90 Mikroküre Tedavisi Güvenli midir?

Y-90 mikroküre tedavisi tipik olarak iyi tolere edilen güvenli bir tedavidir. Y-90, saf beta parçacığı yaydığı ve gama radyasyonu bulunmadığı için tedavi sonrası hasta izolasyonu gerekmemektedir.

Y-90 mikroküre tedavisinin en sık yan etkisi; yorgunluk, bulantı, kusma ve/veya karın ağrısı ile karakterize olan post-radyoembolizasyon sendromudur. Şikayetler, analjezik ve antiemetik ilaçlar ile tedavi edilebilir.

Diğer tüm minimal invazif karaciğer uygulamalarında da görülebilen, tümör nekrozuna bağlı perihepatik sıvı, hepatik apse gelişimi bu tedavi sonrasında da görülebilir

Ayrıca, aşağıda sıralanan ve tecrübeli eller ile görülme sıklığı daha da azalabilen, çok daha nadir yan etkilere de rastlanabilmektedir.

Her anjiyografik işlemde olabilecek, kontrast kullanımına bağlı alerji ve nefrotoksisite gelişimi ile damar yaralanmaları ortaya çıkabilir.

Doz planlamasında normal karaciğer dokusunun minimum dozu alması için birçok önlemin alınmasına karşın, bazen hasta fizyolojisindeki varyasyonlar, karaciğer parankiminde “radyoembolizasyona bağlı karaciğer hastalığı”, karaciğer fibrozisi ve portal hipertansiyon gibi komplikasyonlara neden olabilir. Bu risk, birden fazla mikroküre tedavisi alan veya eksternal radyoterapi uygulanan olgularda artmaktadır.

Yakın komşuluk nedeniyle biliyer sistem de Y-90 mikroküre tedavisinde potansiyel komplikasyon bölgelerindendir.

Kolesistit, duodenal ülser, pankreatit, radyasyon pnömonisi ve karın duvarında radyasyon dermatiti gibi komplikasyonlar ise hedef dışı radyoembolizasyona bağlı gelişebilir. Ön planlama anjiografisinde ilgili damarların profilaktik embolizasyonu veya uygun kateterizasyon teknikleri ile bu komplikasyonların önüne geçilebilir.

İtriyum-90 Mikroküre Tedavisi Öncesi Hazırlık

Y-90 mikroküre tedavisine hasta seçimi; genel cerrah, medikal onkolog, gastroenterolog, girişimsel radyolog ve Nükleer Tıp Uzmanından oluşan multidisipliner tümör kurulunda yapılır.

Hasta Seçimi

Y-90 Mikroküre İçin Uygun Hastalar

• Hastalık sadece karaciğerde veya ağırlıklı olarak karaciğerde
• Cerrahi rezeksiyona uygun değil
• Beklenen yaşam süresi >3 ay
• ECOG performans skoru ≤ 2
• Kapesitabin tedavisini 3 aydan uzun süredir almayan

Y-90 Mikroküre İçin Uygun Olmayan Hastalar

• Gebelik ve emzirme
• Asit veya klinik karaciğer yetmezliğinin bulunması
• Child-Pugh skoru >B7
• Akut veya ciddi kronik böbrek yetmezliğinde
• Akut veya ciddi kronik akciğer hastalığında
• AST/ALT > 5 x Normalin üst sınır
• Serum albümin <3 g/dL
• Total bilirubin >2 mg/dL
• Hepatopulmoner şant >%20 (tek seferde akciğerin alacağı dozun reçine mikroküre için >25 Gy”, cam mikroküre için >30Gy olduğu ya da kümülatif dozun >50 Gy olduğu durumda )
• Karaciğere eksternal radyoterapi uygulanmış olması
• Karaciğer tümör yükü >%60
• Anjiyografik teknikler ile düzeltilemeyen gastrointestinal şant varlığı
• Bevasizumab kullanılanımı

ECOG Performans Skalası

0	Tam aktif, hastalık öncesi tüm aktivitelerini kısıtlama olmaksızın yerine getirebilir.
1	Zorlu fizik aktivitede kısıtlama var, ancak ayakta ve hafif işleri yapabiliyor. Örneğin; hafif ev ve ofis işleri.
2	Ayakta ve kendi işlerini yapabiliyor, ancak herhangi bir işte çalışamıyor ve gündüz saatlerinin yarısından fazlasını ayakta geçirebiliyor.
3	Kendi bakımını yapmakta zorlanıyor, gündüz saatlerinin yarısından fazlasında yatıyor veya sandalyede. Oturuyor
4	Kendi bakımını yapamıyor, tam olarak sandalye veya yatağa bağımlı.

Child-Pugh Skorlaması

	1 puan	2 puan	3 puan
Total Bilirubin (mg/dL)	<2	2-3	>3
Albümin (g/dL)	>3,5	2,8-3,5	<2,8
INR veya PT	<1,7 veya 1-4 sn	1,7-2,2 veya 4-6 saniye	>2,2 veya  >6 saniye
Asit	Yok	Hafif	Yoğun
Hepatik ensefalopati	Yok	Evre 1-2	Evre 3-4
Sınıflama	Child – Pugh  A	Child – Pugh B	Child – Pugh C
Toplam Puan	5-6	7-9	10-15

Asit Miktarının Tanımlanması

Grade 1	Fizik muayenede belirlenemeyen, ancak US ile saptanabilen miktarda asit
Grade 2	Karında simetrik şişlik olarak fark edilebilen miktarda asit
Grade 3	Karında çok belirgin şişlik ve gerginlik oluşturan asit

Hepatik Ensefalopatinin Derecelendirilmesi

Grade 1	Kişilik değişiklikleri, dikkat ve konsantrasyon yeteneğinde azalma, uyku düzeninde bozulma, mental testlerde yavaşlama.
Grade 2	Uyku eğiliminin artması, ilgisizlik, konfüzyon, zaman ve mekan oryantasyonunda bozulma (aralıklı).
Grade 3	Ajitasyon, agresif davranışlar, konfüzyon, zaman ve mekan oryantasyonunda bozukluk daha ağır ve süreklidir, uyku hali artmıştır, basit sözlü sorulara yanıt verebilir.
Grade 4	Ağır uyku hali, başlangıçta ağrılı uyaranlara cevaplıyken, giderek cevapsızlık hali gelişir. Akut formlarda serebral ödem bulguları mevcut olabilir.

Tedavi Öncesi Görüntüleme

MR, BT, 18F-FDG PET/BT

Karaciğer ve karaciğer dışı hastalık değerlendirilir.

Anjiyografi

• Y-90 mikroküre tedavisinin planlaması ve uygulamasında,
• Tümörü, tümörü besleyen damarları ve mezenterik ve hepatik arter anatomisini değerlendirmede,
• Özellikle tümörün beslendiği hepatik arter dallarından orijin alan gastroduodenal, sistik ve sağ gastrik arterler başta olmak üzere ekstrahepatik aksesuar/kollateral damarların belirlenmesi ve koil ile embolizasyonunda kullanılır.

99mTc-MAA Karaciğer Perfüzyon Sintigrafisi & SPECT/BT ile Vasküler Haritalama

• Y-90 mikrokürenin tümör ve normal karaciğer dokusunda dağılımının simülasyonunda,
• Y-90 mikroküre tedavisininin planlanmasında,
• Hepatopulmoner şant oranının ölçülmesinde (normalde var olan ve altta yatan siroza bağlı artış gösteren),
• Karaciğer dışı organlara akımın gösterilmesinde kullanılır.

Karaciğer perfüzyon sintigrafisinde supraumbilikal deri altı yumuşak dokuya kaçak gözlenebilmektedir. Karın ön duvarına kaçak saptanması durumunda Y-90 mikroküre tedavisi sonrası deri altı enflamasyon ve radyasyon hasarı gelişme riskine karşı tedavi sırasında karın ön duvarına soğuk kompres uygulaması ile vazospazm yapılması önerilir.

Görüntülemenin 99mTc-MAA enjeksiyonundan sonra ilk 1 saat içerisinde yapılması gerekmektedir. Böylece in vivo ayrışmaya bağlı görüntü artefaktları minimum düzeyde tutulabilecektir.

99mTc-MAA Karaciğer Perfüzyon Sintigrafisi – Kantitatif Hesaplamalar

Tümör/karaciğer tutulum oranı  = [Tümörsayım (sayım/piksel)] /[Karaciğersayım (sayım/piksel)], eşik değer >2

Hepatopulmoner şant oranı = √[(anteriorAkciğersayım) x (posteriorAkciğersayım)]  / √[(anteriorAkciğersayım + anteriorKaraciğersayım) x (posteriorAkciğersayım + posteriorKaraciğersayım) ] x100

Y-90 Mikroküre Doz Hesaplama

Cam mikroküre için; tedavi uygulanacak karaciğer lob/segment hacmi, hepatopulmoner şant oranı ve dokuya verilecek dozun ortalama 120 Gy olması ön görülerek geliştirilmiş yazılım sayesinde doz hesaplanabilmektedir.

Reçine mikroküre için; vücut yüzey alanı yöntemi veya partitisyon yöntemi kullanılabilir. Vücut yüzey alanı için hasta vücut yüzey alanı, tümör ve karaciğer hacmi kullanılmaktadır. Partitisyon yönteminde ise “medikal internal radyasyon doz” (MIRD) temeline dayanır ve tümör ve tümör dışı karaciğer dokusu hacmi ve aktivite tutulum oranları ile hepatopulmoner şant oranları kullanılarak hesaplanır.

Y-90 Reçine Mikrokürelerle Tedavide Hepatopulmoner Şant Oranına Göre Doz Modifikasyonu

Hepatopulmoner Şant Oranı	Uygulanacak  Y-90 Mikroküre Dozu
<%10	Standard doz uygulanır.
%10-15	%20 azaltılmış doz uygulanır.
%15-20	%40 azaltılmış doz uygulanır.
>%20	Tedavi uygulanmaz.

İtriyum-90 Mikroküre Tedavisi Nasıl Uygulanır?

Prosedür

Y-90 mikroküre tedavisi hepatik artere yerleştirilen kateter yoluyla yapılmaktadır. Nükleer Tıp Ünitesinde uygun dozda hazırlanan mikroküreler üretici firma tarafından sağlanan uygulama kitlerine yerleştirilir ve ardından anjiyografi ünitesinde girişimsel radyolog tarafından katater yoluyla yavaş enjeksiyon şeklinde uygulanır. Karaciğerdeki hastalığın dağılımı ve arteriyel kanlanmasına göre genellikle tek loba, tek segmente veya direkt tümörü besleyen damara subsegmental olarak uygulanabilir. Subsegmental uygulamalarda satellit nodüller açısından dikkatli olunması önemlidir.

Tedavi Sonrası Y-90 Mikroküre Görüntüleme (Bremsstrahlung Sintigrafi ve SPECT/BT veya Y-90-PET/BT)

Tedavi sonrasında Y-90 mikrokürelerin tutulum yerlerinin belirlenmesi, akciğer ve gastrointestinal sistem gibi, hedef dışı bölgelerde Y-90 mikroküre tutulumunu değerlendirmek ve tümör dozunu belirlemek için kullanılır

Y-90 mikroküre tedavisi günübirlik uygulanabilecek bir tedavidir. Ancak olgular gerektiğinde, çoğunlukla eşlik eden komorbiditeleri nedeniyle, 1 gece hastanede gözlem altında tutulmaktadır. Hastalara tedavi günü analjezik, antipiretik ve antiemetik ilaçlar, proton pompa inhibitörleri ve steroidler gerekli görüldüğünde profilaktik ya da semptomatik tedavi amacıyla kullanılabilmektedir.

Takip

2. hafta	Fizik muayene ve kan testleri (tam kan sayımı, karaciğer fonksiyon testleri)
1-3. ay	Tedaviye yanıtın değerlendirilmesi amacıyla görüntüleme; FDG PET/BT, MR vb.
6. ay	Tedaviye yanıtın değerlendirilmesi amacıyla görüntüleme; FDG PET/BT, MR vb.