Индикации  

Терапията с Lu-177 PSMA има индикации при  болни с кастрационно-резистентен рак на простатата, когато стндартните лечебни методи не дават резултати или не са подходящи.  

Какво представлява лечението с Лутеций -177 PSMA ?  

• Тераностиката е ново, развиващо се направление в медицината. Представлява подход на визуализация на тумора и метастазите му с помощта на специфично за тях вещество и извършване на лечение пак със специфично вещество, за което предварително е известно докъде и колко може да напредва и каква е силата му на влияние върху засегнатата тъкан. Този подход представлява преход от традиционна медицина към персонализирани съвременни медицински практики. При рак на простатата от една страна чрез PET/СT Ga-68 PSMA могат с висока чувствителност и специфичност да се визуализират туморните тъкани на простатния рак, от друга страна с Lu-177 PSMA може да се извърши специфично прицелно лечение на тези тъкани. От гледна точка на тераностичните пратики това е нов и значително успешен метод на лечение.   

Първото успешно прицелно PSMA прилагане на Lu-177 PSMA-RLT е през 2013 г. в Германия –Бад Берка. Това първо тераностично PSMA прицелно съединение е наречено PSMA I&T (визуализация и лечение -“imaging and therapy” ) и този лиганд по-късно се използва с Ga-68 за визуализация и с 177Lu за радиолигандно лечение.  

PSMA, другото име на глутамат карбоксипептидаза II (GCPII), е вид протеин, който се намира в мембраната на здравата простатна клетка и  притежава многобройни клетъчни функции. Колкото ниски са нивата на количеството PSMA, произведени в здрави простатни клетки, толкова свръхвисоки са нивата на произведените PSMA от карциномните простатни тумори (до над 1000 пъти повече от нормалните простатни клетки). Това се отнася и до метастазите на простатния карцином и по другите части на тялото. Lu-177 атомът е радиоактивен елемент, който може да се прикрепи към молекула-преносител – PSMA, която да пренася радиоактивни бета частици. Когато Lu-177 PSMA се прилага по интравенозен път, достига до всички туморни тъкани с PSMA и унищожава карциномните клетки, като ги облъчва. Поради това, че Lu-177 PSMA лечението е насочено към карциномните тъкани, дозата на облъчване за другите части на тялото е в твърде ниска степен. А тази част от Lu-177 PSMA, която не е усвоена от туморните клетки, се изхвърля от организма чрез слюнка, урина и изпражнения.   

Lu-177 PSMA терапията се прилага след анализ и преценка от страна на специалист и мултидисциплинарен екип.  

Lu-177 PSMA терапията е разработена в нетърговски научно-изследователски академични среди в САЩ и Европа, а неотдавна, благодарение на смелостта и усилията на лекарите и, разбира се, с участието на заболелите от тази коварна болест лица, навлезе в клиничната практика. Това е процес аналогичен на радионуклидната терапия с пептидни рецептори (PRRT) на невроендокринните тумори, представен в някои европейски страни в средата на 1990-те години. Но получаването на одобрения по EMA и FDA на даже една с доказана успешност терапия като PRRT отне над 15 години. Началните и дозиметрични резултати на Lu-177 PSMA терапията също са обнадеждаващи.  

Въпреки, че има продължаващо изпитване на фаза 3 (VISION), което оценява ефективността на Lu-177 PSMA терапията на пациенти с метастазен CRPC (mCRPC), понастоящем  PSMA терапията е само един препоръчван от инструкциите експериментален лечебен подход, който може бъде прилаган след одобрените лечения само при mCRPC.  

Утвърдените терапии за рак на простатата са хормонално лечение от ново поколение с  абиратерон и ензалутамид (увеличава средното оцеляване съответно с 3.9 и 4.8 месеца) и химиотерапии от първо и второ стъпало с доцетаксел и кабазитаксел, които често са с проява на странични ефекти и само с няколко  месеца удължаване на преживяемостта.    

В допълнение, терапията с радий-223 хлор е насочена към лечение на обикновени и разпространени болезнени остеобластични метастази и нелекува нодуларни и висцеларни метастази, увеличава средната преживяемост с 3.6 месеца. Лечението с  радий 223трябва да се използва като 3-то стъпало на лечение при болни без висцеларни и лимфо-нодуларни метастази имащи повече от една болезнени костни метастази.  

При някои пациенти с контраиндикации за химиотерапия, Lu-177 PSMA терапията може да се използва след абиратерон / ензалутамид   

Ефективност на терапията  

ПСА, като един туморен маркер е най-често използваният параметър при различните онкологични терапии и оценяване на терапевтичния отговор. Чрез различни метаанализи, наблюдения и проучвания, на ефикасността след лечение с Lu-177 PSMA се дава висока оценка След лечение с Lu-177 PSMA, при повече от половината от пациентите се наблюдава дефинираното като биохимичен отговор намаление на ПСА с 50%  и над 50 % . При повече от един на трима пациенти е наличен частичен отговор при визуализация.  В близко време при работа над фаза II при 57 % от болните нивото на ПСА е паднало с 50 и повече %. Чрез образна диагностика при 82% от пациентите с измерима болест, се съобщава за обективен отговор при нодулната и висцеларната болест. Наличните данни показват, че от гледна точка на ефикасността, между лигандите  Lu-177 PSMA-617 и Lu-177 PSMA I&T няма разлика. Установено е, че наличието на висцерални метастази и серумна алкална фосфатаза ≥ 220 U/L предполага лоша прогноза. Някои наблюдения и проучвания показват, че при повече от половината пациенти болката  и качеството на живот значително се подобряват.  

За приложеното за първи път през 2016 г. при хора лечение с Ac-225 PSMA, все още има много малко на брой публикации. При Ac-225 PSMA наред с по-високата степен не терапевтичен отговор се съобщава за по-висока степен на сухота в устата. За преодоляване на това странично явление се работи върху протоколи на тандемно лечение, където Ac-225 PSMA и Lu-177 PSMA се използват заедно.   

Радиоактивни елементи, които се използват за PSMA маркери  

Лутеций-177 (Lu-177) е радиоактивен елемент, който прави  гама и бета лъчение и притежава период на полуразпад 6.7 дни. Средното разстояние, което изминават излъчваните слаби бета частици (максимална енергия 0.5 MeV) е 0,7 мм, а в меката тъкан максималната дължина е 2,1мм. Енергийните пикове с гама емисии, използвани при изображения след третиране, са 112,9 кеВ и 208,4 кеВ.   Лутеций 177 е най-често използваният радиоактивен елемент в световен мащаб за PSMA терапия. По-голяма част от публикуваните данни се базират на лечение с  лигандите Lu- 177 PSMA – 617 и Lu-167    I & T.  

 Вторият най-често използван за PSMA лечение радиоактивният елемент  е актиний-225 (Ac-225),  който има 10 дневен период на полуразпад и излъчва алфа частици с 6 MeV енергия. Прицелното лечение с Ac-225 PSMA, поради факта, че една алфа частица притежава по къс диапазон на тъканна пенетрация в сравнение с бета частиците, прави възможна по-подходящата микродозиметрия при наличие на инфилтрация на червен костен мозък. А това при визуализациите може да е добър избор за болни с модел на “superscan”. Освен това, при развитие на резистентност към Lu-177 PSMA терапията като допълнителна ескалационна стъпка е използвана Ac-225 PSMA терапия.  

Радиофармацевтици  

Lu-177 PSMA лигандите са медицински продукти и в определени случаи, в рамките на националните разпоредби, могат да се използват без официално разрешение.  При приготвяне за употреба и качествен контрол на PRRT за невроендокринни тумори трябва да се имат предвид разпоредбите в практичните инструкции на IAEA, EANM и SNMMI. В съответствие с това ръководство, радиохимичните примеси от свободен Lu-177 трябва да бъдат по-малко от 2%, а контролът на качеството трябва да включва както високоефективна течна хроматография, така и моментна тънкослойна хроматография.  

Съществуващата клинична информация се базира основно на два PSMA-лиганда с ниско молекулно тегло – Lu-177 PSMA-617 и Lu-177 PSMA I&T. Излъчващият бета частици Lu-177 и отбелязаните два радиоактивно маркирани радиолиганда притежават сравнимо биоразпределение и следователно дозиметрични сойства. Поради това двата лиганда могат да се прилагат като взаимозаменими. Продължава разработката на лиганди от второ поколение.    

Нови концепции  

За да се подобри още повече прицелното лечение с радиолиганди на метастазен рак на простатата се водият изследвания и проучвания на някои нови понятия.  

Практики насочени към намаляване на PSMA натрупването в слюнчените жлези и бъбреците 

Макар и да се търси разрешение на проблема, както е посочено по-долу, постигнатите положителни резултати за намаляване на дозата на облъчване по слюнчените жлези и бъбреците все още са недостатъчни:   

За слюнчените жлези  

-разширяване на канала чрез интервенционална сиалендоскопия, иригация с физиологичен разтвор, стероидна инжекция  

-интрапаренхимално инжектиране на ботулинов токсин  

– външно охлаждане на слюнчените жлези с торбички с лед   

За бъбреците    

Макар и да е проучено използването на 2-PMPA (селективен инхибитор на глутамат карбоксипептидаза II) и манитол, нито един от методите не е прилаган при широк кръг от болни. Поради това, че всяка допълнителна намеса, увеличава риска от компликации или носи опасност от проява на свои странични ефекти, нито един от тези експериментални подходи днес не се препоръчва за рутинна практика.   

Опити за повишаване  на туморното PSMA натрупване чрез свързване с плазмени протеини  

Увеличаването на степента на свързване на фармакоцефтиците с плазмените протеини развивайки специфичното медикаментозно натрупване се превръща в ефективна стратегия за понижаване на клирънсната степен. В светлината на тази информация, използването на PSMA радиолигандите чрез свързване с увеличен албумин и със забавена клирънсна кинетика, е препоръчан като подобряващ туморното натрупване обнадеждаващ подход. Но паралелно със споменатото положително влияние върху туморното PSMA натрупване, наблюдението на нежелано увеличение на PSMA натрупването по здрави органи, е проблем, който предстои да се разреши.   

Радиохидридни PSMA лиганди (rhPSMA) 

 С цел създаване на платформна технология за бързо и ефективно маркиране на пептиди и подобни на пептиди радиофармацевтици, като маркираните с ¹⁸F или радиометали PSMA, неотдавна бе разработен един нов и уникален клас радиофармацевтици, наричани радиохидридни PSMA лиганди (rhPSMA) . Едно уникално свойство на rhPSMA лигандите е, че са ковалентно свързани с флуорни и метални комплекси. С тази цел се използват редувайки се радиоактивни и нерадиоактивни изотопи. (напр. [¹⁹F][¹⁷⁷Lu]rhPSMA и [¹⁸F][^natLu]rhPSMA). Докато от химично идентични два лиганда за предтерапевтична визуализация, дозиметрия и оценка на терапевтичния ефект се използва  [¹⁸F][^natLu]rhPSMA, то идентичния вариант [¹⁹F][¹⁷⁷Lu]rhPSMA се използва за терапия.  

Безопасна ли е терапията с Лутеций -177 PSMA ?  

Терапията с Lu-177 PSMA притежава надежден профил на безопасеост.  

Въпросът за безопасността на Lu-177 PSMA терапията е обект на различни  наблюдения и проучвания. От тези изследвания се вижда, че хемотоксичност grade 3-4 се проявява при по-малко от 10 % болни. Началните ниски нива на кръвен анализ и разпространеното натрупване в костния мозък поотделно при болните са били свързвани със сериозна хемотоксичност. Наред с това,  степента на странични ефекти с grade 3-4, за всички други катгории, включително и слюнчени жлези, е по-малко от 5 %.  У 87 % от болните може да се види 1-ва степен сухота в устата, при 50 %  временно гадене от 1-ва и 2-ра степен и у 50 % – умора от 1-ва и 2-ра степен. Съобщени са най-често срещаните токсични ефекти, които биха могли да бъдат свързани с Lu-177 PSMA-617 терапията – това са 37 % лимфоцитопения от 3-та степен, 13 %  – анемия от 3-та степен и 13 % тромбоцитопения от 3-та или 4-та степен. Или накратко, данните показват подходяща степен на надеждност.     

Нефротоксичност 

 

Степен	0	1	2	3	4
Креатинин	NS	≤1.5xN	1.5-3.0xN	3.1-6.0xN	>6.0xN

 

NS: в нормални граници, N  в норма 

 

Ксеростомия (сухота в устата) 

 

1-ва степен	Симптоматични, не е необходима сериозна промяна в диетата (напр. суха и плътна слюнка), нестимулиран слюнчен поток> 0.2 мл / мин.
2-ра степен	Умерени симптми: има промяна в пероралния прием (напр. много вода, има нужда от други подобни овлажнители; диета ограничена с пюрета и /или меки, течни храни); нестимулирана слюнка 0.1 – 0.2 мл / мин.
3-та  степен	Оралното хранене е в недостатъчна степен. Необходимо е хранене със сонда или по парантерален път; нестимулирана слюнка <0.1 мл / мин.

 

Хемотоксичност / костномозъчна токсичност 

 

Степен	0	1	2	3	4
Левкоцити	≥4	3.0-3.9	2.0-2.9	1.0-1.9	<1.0
Тромбоцити	NS	75.0-N	50.0-74.9	25.0-49.9	<25.0
Хемоглобин	NS	10.0-N	8.0-10.0	6.5-7.9	<6.5
Гранулоцити	≥2.0	1.5-1.9	1.0-1.2	0.5-0.9	<0.5
Лимфоцити	≥2.0	1.5-1.9	1.0-1.2	0.5-0.9	<0.5
Инфекция	няма	лека	средна	сериозна	животозастрашаваща
Хеморагия	няма	лека	gros 1-2*	gros 3-4*	масивна*

 

• НГ: Нормални граници norma, Н – в норма
• *брой кръвопреливания 

Взаимодействие с други медикаменти 

Не са провеждани никакви клинични проучвания за взаимодействие. Поради много добре известното влияние върху супресията на костния мозък, терапия с облъчване на половината тяло (или еквивалнтна), химиотерапия или с радиоактивни костни агенти (радий 223), трябва да се прекрати поне 4 седмици преди тази терапия. 

Дозиметрия 

Допустими граници за специфични дози на абсорбция за здравите органи при лечение с Lu-177 PSMA  

• Червен костен мозък 2 Gy (единствено влияние)
• За бъбреци 28-40 Gy
• За слюнчена жлеза 35 Gy. 

Lu-177 PSMA терапията, и по-специално когато се прилага индивидуална дозиметрия, се отнася към нестандартна категория и голяма част от националните разпоредби изискват на този етап в процеса да се включи специално обучен специалист по медицинска физика. Когато болните не могат да толерират множественната серийна визуализация могат да се предпочетат опростени методологии. Дозиметричните оценки, за да може да  потвърдят ефективността и на бъдещите приложения, може да се извършат  след терапевтичния курс.  Но в последващите курсове на терапия, дозите абсорбирани от тумора може да са по-ниски поради лечебното въздействието на началния курс /курсове на лечение. И обратното, физиологичното PSMA натрупване в нормалните органи не се влияе значително от курсовете на лечение. 

• За оптимална дозиметрия, за предпочитан с 3-измерни квантитативни методи на изображение, трябва да се направят няколко, в последователни времеви моменти визуализации.  Поради факта, че визуализацията в късен етап в голяма степен установява абсорбираните от органите или туморните тъкани дози, сканирането трябва да се извърши 4-7 дена след терапията. С цел дозиметрията да бъде органно базирана, за органите, които лимитират дозите, е необходимо да се установият масите на всеки един орган на пациента.
• Минималният стандарт трябва да е: в един времеви момент – по предпочитание, най-малко 3 дена след терапията –дозиметрията да се пресмята на базата на 3-измерни квантитативни техники на визуализация. За базирана на органи дозиметрия е необходимо да се определят масите на органите за всеки болен и посочат ефективните срокове на полуразпад.
• В случаи, когато не се извършва дозиметрия, е необходимо с дадените в ръководствата средни стойности да се направи приблизително предположение за коефицента на абсорбираните дози в бъбреците и слюнчените жлези. Но тези стойности важат само при нормално фармакокинетично поведение; когато се наруши бъбречната функция в значителна степен може да се увеличи дозата (по-специално при налчие на костни лезии, които експресират PSMA, при червен костен мозък) на абсорбция от органите. Затова този метод не при всички болни е достатъчен за предполагане на токсичността във връзка с лечението; за оценяване на токсичността се препоръчва стриктно проследяване.
• Когато е възможно, според ръководството на EANM, дозиметрията на тумори / нормални органи да се регистрират поотделно 

Прогнозните коефицентите на абсорбционна доза за критични органи са както следва: 

• За бъбреци 5±0.2 (Gy/GBq ± SD)
• За слюнчени жлези 0.8±0.5 (Gy/GBq ± SD). 

Радиационна безопасност

Различни проучвания дават данни за външното влияние на радиацията, екскрецията и ефективния период на полуразпад при болни, преминали Lu-177 PSMA терпия. В случаи, когато болните биват изписани най-много 48 часа след терапията, нивата на максималните ефективни дози за всяка терапия общо на членовете е около  139 ± 53 μSv. Но тези данни лесно могат да се приложат и за случаи на амбулаторно лечение. Когато болните биват изписани 6 часа след амбулаторната терапия ефективната доза е 202 ± 43 μSv. 

По отношение на персонала и мерките след изписване, необходимо е да се спазват същите мерки както при лечение на невроендокринни тумори с Lu-177  и PRRT. 

На кого се прилага лечение с Лутеций -177 PSMA ? 

Индикации 

Lu-177 PSMA терапията може да бъде препоръчана от лекуващия лекар на болни с метастазен кастрационно-резистентен простатен рак (mCRPC) за лечение при изброените по-долу случаи: 

• Когато всички други възможности за лечение са изчерпани
• Болни, при които стандартните алтернативи за лечение не са подходящи
• Когато на предтерапевтичната PET/СT Ga-68 PSMA визуализация се наблюдава наличие на адекватно PSMA лигнадно натрупване (uptake) .

 С PET/СT Ga-68 PSMA визуализация се постига висок успех в установяването на анормалните формации (лезии). До сега не е постигнат пълен консенсус по темата какво количество  PSMA натрупване в лезията, установено по време на PET/СT Ga-68 PSMA визуализация, ще е достатъчно за лечение. Наред с това от опита, получен с другите тераностични агенти като DOTA-TOC и DOTA-TATE, може да се каже, че за “достатъчно натрупване”, се счита ниво, по-високо от натрупаните PSMA нива в нормални – най-малко като черен дроб- органи. За PSMA терапиите е необходимо PSMA максималната стойност на SUV по време на  PET/СT Ga-68 PSMA визуализациите по местата на доминиантните туморни натрупвания да е най-малко 1,5 пъти от средната стойност SUV за черния дроб и да не се намира активна туморна тъкан, която не показва PSMA натрупване. С тази цел за изключване на болни с активна болест, непоказваща PSMA експресия, трябва да се направи PET/СT FDG визуализация. Освен това, на предтерапевтичната  PET/СT Ga-68 PSMA визуализация при случаи на установени чернодробни метастази без PSMA натрупване, дори другите лезии да показват много висока PSMA експресия, Lu-177 PSMA терапията не трябва да се прилага. Поради това окончателното решение трябва да се базира на внимателното анализиране на клиничните находки и резултатите от визуализацията.

 Решението дали пациентът е подходящ за определен вид алтернатива за лечение по принцип е извън компетенцията само на специалиста по ядрена медицина. От гледна точка на андрогенотнемаща терапия (аналози /антагонисти на LHRH и антиандрогени от първа генерация), вторични хормонални манипулации (абиратерон, ензалутамид), химиотерапия или радионуклидна терапия с радий -223 в случая е нужен и уро-/онколог. Решение за лечение да се приема по мултидисциплинарен подход от страна на туморна комисия с участието на уро-/онколог, специалист по ядрена медицина и радиационна онкология – това трябва да се превърне в стандартна практика, както и пересоналните индикации за лечение  с Lu-177 PSMA също да се оценяват от туморната комисия. 

Трябва да се проявява уважение към правото на пациента сам да определя съдбата си и не трябва да се оказва натиск за съгласяване с посочените препоръки. За всеки случай е необходимо да се документира, че болният е принформиран от лекар- специалист (нап. уро-/онколог) за потанциалните рискове и предимства на алтернативите за лечение . 

Контраиндикации 

• Аналогично на другите радионуклидни видове лечения, при пациенти с останала продължителност на живота по-малко от 6 месеца (skor ECOG >2); ако главната цел не е облекчаване на страданието от симптомите.  
• При случаи с поставена диагноза за неуправляема обструкция на уринарните пътища или наличие на хидронефроза, или задържането на урина е в много висока степен, преди първия курс на терапия с Lu-177 PSMA, непременно трябва да се направи бъбречна сцинтиграфия с ^99mTc-MAG3 ya da ^99mTc-DTPA. Ако се установи обструкция трябва първо да се излекува тя. Правенето на бъбречна сцинтиграфия преди следващите курсове на терапия е опционално (незадължително) в зависимост от реналните функции и резултатите от първата бъбречна сцинтиграфия.
• При прогресивно увреждане на органните функции 

– GFR < 30 мл/мин. и/или стойността на креатинин да е >2 пъти над нормалните горни граници (наред с това, тази терапия може да се приложи и при болните на хемодиализа) 

– Нивата на чернодробните ензими да са > 5 пъти над нормалните горни граници (при болни с чернодробни метастази чернодробните параметри може да са високи, но когато е сам по себе си този факт не се смята за контраиндикация за лечение с Lu-177 PSMA; при болни с виоки нива на билирубин, трябва да се изключи холестаза и ако е възможно тя да се излекува преди Lu-177 PSMA терапията). 

• При депресия на костния мозък 

– общият брой на белите кръвни клетки < 2.5×10⁹/л. 

-количеството на тромбоцити да е < 75×10⁹/л. Но ако количеството на тромбоцити е стабилно и ако за болния няма друга алтернатива за лечение, може да се използва Lu-177 PSMA терапия. При такива случаи не е ясно дали трябва или не, да се намали количеството на активността, която ще бъде инжектирана преди първия курс на лечение. 

-Нивото на хемоглобина да е по-ниско 8 г/дл е релативна контраиндикация. При наличие на симптоматична анемия преди терапията трябва да се направи еритроцитна трансфузия. Lu-177 PSMA терапията, поради регресия на тумора в костния мозък, може да има положително влияние върху депресията на костния мозък. 

– При наличие на положения, изискващи своевременна намеса (радиотерапия, хирургия) ((напр. компресия на спинална корда и нестабилни счупвания), Lu-177 PSMA терапията може да се проведе и по-късно, според състоянието на болния. Случаи, които са на границата (borderline) от гледна точка на персонален риск-полза за пациента, трябва да се оценят по мултидисциплинарен подход в рмките на туморната комисия.

• Предишни миелосупресивни лечения (химиотерапия или прицелна на кост радионуклидна терапия) трябва да се прекратят поне 4-6 седмици преди PSMA терапията. 

Скала -пърформанс статус по ECOG   

0	Пълна активност, пациентът може без ограничения да изпълнява всички активности от преди заболяването.
1	Има ограничения при трудна физическа активност, но е на крака и може да изпълнява лека работа. Напр. лека домашна и офисна работа.
2	На крака е и може да се самообслужва, но не може да работи каквато и да е работа, повече от половината часове през деня може да изкарва на крака.
3	Затруднява се при самообслужване, по-голяма част от дневните часове прекарва в леглото или седейки на стол.
4	Не може да се самообслужва, напълно е привързан към стол или легло.

 

Предварителна одготовка за Лутеций -177 PSMA терапия   

Пациентът, с планирана терапия, при първото си идване в отделението по ядрена медицина трябва да носи със себе си долуизложените документи и изследвания. Това е много важно за успеха на лечението. 

• Най-актуалните си епикризи във връзка с рака на простатата
• Резултати от патологии
• Кръвни анализи (PSA, пълна кръвна картина, нартий, калий, фосфат, урея, креатинин, алкална фосфатаза, албумин, AST, ALT, LDH, билирубин, общ белтък, клирънс на кретинин в 24 часова урина)
• Костна сцинтиграфия на цяло тяло, КТ, ЯМР и PET/СT Ga-68 PSMA – заключения и оригинални филми/CD/DVD. 

Как се провежда Лутеций -177 PSMA терапия? 

Терапевтични режими 

(за лигандите Lu-177 PSMA-167 и Lu-177 PSMA-I&T) 

• Активност, приложена за всяка терапия: 3,7-9,3 GBq (100–250 mCi) – диапазонът се основава на данни от наблюдения. Съществуващите проучвания за фаза II, при много случаи подкрепят стандартните активности 6-8.5 GBq (160-230 mCi). А едно продължаващо проучване на фаза III (VISION) в общо 4-6 курсове на терапия, прилага стандартна активност 7,4 GBq (200 mCi) през 6 седмици.
• Срок между отделните цикли на терапия –    6-8 седмици.
• Брой на циклите – между 2 и 6 (променя се според терапевтичния отговор, прогнозата и бъбречните рискови фактори).
• При пациенти с очаквана продължителност на живота повече от 1 година, абсорбираната от бъбреците кумулативна доза не трябва да надвишава 40 Gy  за всеки болен. Наред с това, ако абсорбираната от бъбреците доза е близка до лимитната или по-висока за всеки болен, непременно е нужно да се направи оценка на  съотношението рискове/ползи. Абсорбируемата максималната акумулирана доза трябва да се разпредели на клинично възможния най-дълъг период. 
• Оценка на терапевтичния отговор – за всеки курс на терапия трябва да се први оценяване чрез PSA и следтерапевтичната сцинтиграфична визуализация. Освен това, на всеки два курса да се правят секционни визуализации, за предпочитане PET/СT PSMA, и допълнително стадиране. 

Изпълнение на Lu-177 PSMA 

Премедикация

По принцип за Lu-177 PSMA терапията няма нужда от определена премедикация. Много от болните добре толерират това лечение.   

По-долу са посочени някои основни препоръки за лечение с Lu-177 PSMA, които трябва да се изпълняват като се отчита индивидуалното им състояние. 

• За да се стимулира изхвърлянето на несвързанаия Lu-177 PSMA, след прилагането му може да се ползват диуретици. При наличие на дилатирана нон-обстукивна събирателна бъбречна система се препоръчва 30 минути след инжекцията с Lu-177 PSMA да се направи инжекция с 40 гр. Фуросемид . За осигуряване на по-добър бъбречен дренаж след инжекцията болният е важно да е в седнало положение.
• Колкото и да е оспорвана ползата, по време на “фаза кръвен пул” прилагането на студен пакет върху слюнчените жлези може да намали натрупването на Lu-177 PSMA в тях.
• Най-често срещаният страничен ефект през първите 48 часа след прилагане на Lu-177 PSMA може да е леко гадене и повръщане. Това състояние може лесно да се преодолее с антиеметични лекарства като ондансетрон. При случаи на неефективност може да се използват дименхидринат или метохлорпамид. Наред с това профилактичното антиеметично лечение не е задължително при всички болни, а е опционално.
• При болни с дифузна костна и чернодробна метастаза и при случаи на мозъчна метастаза, е нужно започвайки 1 ден преди Lu-177 PSMA терапията в продължение на 1-2 седмици да се прилага орален кортикостероид (напр. 20 мг/ден преднизолон). При другите случаи използването не е задължително и зависи от самия случай. При случаите на кортикостероидна терапия, с профилактична цел непременно да се използват и инхибитори на протони помпи. 

Хидрация и прилагане на PSMA 

Преди започване на лечение, според сърдечно-съдовото и уринарно състояние на болния трябва да се започне и.в. или орална хидрация. 

За терапията на всеки 10-30 секунди се прави и.в. болусна инжекция на Lu-177 PSMA.  С цел да се намали дозата на получаваната радиация, за бета радиация да се използват 1.5 мм плексигласова защита за спринцовки, за гама радиацията – оловна защита. 

При болни с нисък сърдечно-съдов риск, след прилагане на Lu-177 PSMA за намаляване на бъбречната доза може и.в да се даде 500-2000 мл рингер или физиологичен разтвор със скорос  20 мл/мин. При случаи на сърдечна недостатъчност количеството на течности трябва да се намали. При уринарна инконтиненция с цел предотвратяване на контаминацията се препоръчва използването на уринарен катетър за срок от 24-48 часа. 

Скрининг след терапия 

След Lu-177 PSMA инжектирането, на 4 – 48-мия час трябва да се направи най-малко 1 скрининг, за предпочитане SPECT (/СT). С тази цел трябва да се използват енергийни пикове като средна енергия за основни цели, колиматор с паралени отверстия  113 KeV (20 % ширина на отверстие) и 208 KeV (15 % ширина на отверстие). А след терапия с Ac-225 PSMA, използвайки енергийни пикове – средна енергия, с основни цели, колиматор с паралелни отверстия и 78, 218 и 440 KeV, може да се направи скрининг. 

 Комбиниране на PSMA терапията с други възможни лечения 

Не се препоръчва комбинирането на Lu-177 PSMA терапия с химиотерапия. Освен това, няма данни за комбиниране на двата метода и при съществуващ успех на хормонално лечение от нова геренация (абиратерон/ензалутамид). Но наред с това, при пациенти с мозъчна метастаза, терапията с Lu-177 PSMA може да се съчетае с екстернална радиотерапия на мозъчните метастази. Индивидуалните практики са показали, че при болни с болезнени костни метастази и с риск от счупване е възможно PSMA терапията да се комбинира с екстернална радиотерапия. 

Проследяване 

Контролни прегледи за проследяване при провеждане на Lu-177 PSMA терапия : 

• Пълна кръвна картина-веднъж на 2-3 седмици (в зависимост от началното състояние), след всяка терапия, трябва да се проследява до 12 седмици.
• PSA тумор маркерът трябва да се проследява през интервали от 4 седмици. При проследяване и оценка трябва да се имат предвид критериите на PCWG3 (Работна група по клинични проучвания на рака на простатата 3)
• Основен чернодробен и бъбречен профил- трябва да се оценява веднъж на 6-8 седмици.
• физикален преглед – трябва да се провежда след всяка терапия.
• Следтерапевтична скринингова сцинтиграфия (4-48 часа след прилагане на терапията); служи както за потвърждение на Lu-177 PSMA натрупването в лезиите, така и когато се приложи в следващите времеви моменти изпълнява роля във визуализация на терапевтичния отговор при позитивните за PSMA лезии. 

 Прегледи за проследяване на терапията след няколко курса на Lu-177 PSMA 

Базираното на визализация рестадиране, за да се даде възможност за установяване на PSMA негативните лезии, трябва да съдържа и втора възможност за визуализация. С тази цел могат да се използват КТ и ЯМР изображения като интегрирани елементи от съществуващите PET/СT PSMA или PET/MR изследвания, сцинтиграфия на цяло тяло или PET/СT FDG визуализация. Честотата на рестадиране с визуализация може да се регулира според надеждността на следтерапевтичния скрининг и според терапевтичния PSA отговор. Извършване на визуализацията според критериите на PCWG3 веднъж на 2-3 терапии с такава цел е приемливо. 

Повторна терапия 

Срокът за Lu-177 PSMA терапия се планира според клиничната необходимост след внимателно  анализиране на кумулативните абсорбционни дози върху слюнчените жлези и бъбреците. Преди повторна терапия трябва отново да се оценят кръвните изследвания, общото здравословно състояние на пациента и критериите за включване/изключване.  Повторната Lu-177 PSMA терапия, според актуалните наблюдателни проучвания, се е прилагала общо до 7 курса без проява на свръх токсичност. Повтарящата се на периоди от 6-7 седмици Lu-177 PSMA терапия, в многото случаи дава възможност за възстановяване след хематотоксичността и това положение съответства на публикуваните протоколи.