Иечение с итрий-90

Индикации

Микросферно лечение с Y-90 или наричана още трансартериална радиоемболизация (TARE), се препоръчва на пациенти с чернодробни първични и метастазни видове рак, които не подлежат на хирургично отстраняване.

Какво представлява микросферното иечение с Итрий 90?

Тераностиката е ново, развиващо се направление в медицината. Представлява подход на визуализация на тумора и метастазите му с помощта на специфично за тях вещество и извършване на лечение пак със специфично вещество, за което предварително е известно докъде и колко може да влияе и каква е силата му на влияние върху засегнатата тъкан. Този подход представлява преход от традиционна медицина към персонализирани съвременни медицински практики.
При чернодробните видове рак, на направената преди терапията със симулативна цел чернодробна 99mTc-MAA перфузионна сцинтиграфия с висока чувствителност се откриват белодробните и стомашно-чревни шънти и се създава възможност за планиране на оптималната терапевтична доза. От друга страна, благодарение на микросферната итрий-90 (Y-90) терапия може да се извършва прицелно лечение на туморната тъкан. За тераностичната практика това е един нов и значително успешен метод.

Как лекува микросферната терапия с Итрий 90?

При лечение по хепатално-артериален път се използва наличието на предимства като двойното кръвоснабдяване на черния дроб и фактът, че 80-90 % от туморите с диаметър по-голям от 3 мм се кръвоснабдяват по хепаталната артерия. От друга страна, нормалният чернодробен паренхим в голяма степен се кръвоснабдява от порталната вена. Тази разлика вече над 30 години се използва за въвеждане на химиотерапевтични агенти чрез интраартериални помпи и при емболизация на тумори.

Микросферната Y-90 терапия, известна и като трансартериална радиоемболизация (TARE), е ефективно лечение както при първичните така и при метатстазните малигнености на черния дроб. А също така, представлява добра алтернатива за по-добра преживяемост и намаляване тежестта на тумора при пациенти с контраиндикация за операция или други локални видове терапия.

Този особен модел на кръвоснабдяване на чернодробните тумори с подаване на радиоактивните микросфери по чернодробната артерия предоставя възможност за доста добро избирателно туморно натрупване. Но наред с това, чернодробните метастази, от аваскуларните хепатални кисти до хиповаскуларните метастазни лезии (рак на колон, панкреас, гърда и др.) и хиперваскуларни метастази (ренален, невроендокринен, тироиден рак), могат да притежават променлива съдова същност. Когато терапията се прилага селективно малките размери на партикулите балансират вариативната “хиповаскуларност” и като резултат, докато метастазните лезиони биват изложени на по-висока доза радиация, то абсорбираната от нормалния паренхим доза остава в относително ниска ниска степен.

Y-90 излъчва бета радиация със средна енергия 0.94 MeV, която предизвиква клетъчна смърт и туморна некроза. Периодът на полуразпад на Y-90 изотопа е около 64 часа, а тъканната му пенетрация – е приблизително 1 см. Благодарения на късия периметър на действие на итрий-90, влиянието на радиацията от него върху прилежащи паренхимни тъкани се ограничава в полза на пациента. Предимството на интраартериалните инжекции с радиоактивни партикули се състои в това, че в сравнение със системната радиация паренхимът на черния дроб бива подвергнат на много по-слаба радиация, а в обекта на прицелването- тумора се доставя възможно най-силна доза. В допълнение, ограничената тъканна пенетрация осигурява и по-голяма степен на безопасност както за обгрижващия здравен персонал, така и за близките на пациента.

Y-90 микросферите

Смолисти микросфери (SIR-Spheres®) – полимерни микросфери с диаметър между 20 и 60 μm; след приготвяне на микросферите Y-90 се свързва с карбоксилната група на полимера.

Стъклени микросфери (TheraSphere®)- микросфери със среднен диаметър 20-30 μm; в стъклена матрица са поставени 89 Y, които в ядрен реактор се активират до Y-90.

Основната разлика между микросферите от стъкло и смола се състои в различната радиоактивност на всяка една микросфера. Една микросфера от стъкло съдържа около 2.500 Bq радиация, а от смола 50 Bq. Във всяка една търговска опаковка (виал) общата доза радиоактивност за стъклените е 3-20 GBq (6 различни алтернативи за дози), а микросферите от смола – 3 GBq. За осигуряване на една и съща активност ще е необходимо да се инжектират по-малко количество стъклени микросфери, но вероятно емболичността, която ще се прояви върху микрокръвоносните съдове ще е по-малка. Наред с това, потенциално за една и съща активност ще е необходимо по-голямо количество микросфери от смола, но може да се постигне по-хомогенно разпределение на дозата и по-голям биологичен ефект (токсичност и активност).

Микросфери Ho-166

Микросферите холмий -166 (166Ho) (QuiremSpheres®) представляват базирани на поли-L-млечна киселина малки частички с размери 25-35 μm. Притежават аналогичен механизъм на действие с Y-90 микросферите. Излъчваната от 166Ho бета радиация уврежда туморната тъкан. Наред с това, 166Ho благодарение на излъчваната бета радиация, позволява извършването на сцинтиграфия, а от друга страна фактът, че е и доста парамагнетичен елемент, позволява да се извършва и ЯМР визуализация. Понастоящем, обаче, 166Ho микросферите не се използват толкова широко както Y-90.

На кого се прилага Итрий -90 микросферна терапия?

Микросферно лечение с Y-90 се препоръчва при пациенти с чернодробни първични и метастазни видове рак, които не подлежат на хирургично отстраняване.

Хепатоцелуларен карцином (HCC)

HCC – ниският терапевтичен отговор на системна химиотерапия и екстернална радиотерапия, високата степен на странични ефекти и по-лесното увреждане на радиосенситивния паренхим на черния дроб дори при лечебни дози, ограничава възможността за използване на тези алтернативи в лечението на заболяването.

Традиционното лечение на локализиран HCC е хирургична намеса. Но не всички пациенти имат индикации за операция, а други в момента, когато решат да се лекуват вече имат и мултифокално/билобарно заболяване. Поради факта, че HCC е радиочувствителен при такива пациенти успешно се прилага вътреартериално микросферно лечение с Y-90.

Първите резултати, получени при случаи на неудобен за резекция HCC, показват подобряване на туморната васкуларизация и повишаване на преживяемостта на болния. По-късни проучвания установяват, че успехите на микросферното Y-90 лечение при локализирано заболяване са аналогични на другите видове лоакално лечение като трансартериална химиоаблация или аблация,

Интрахепатален холангиокарцином

Интрахепаталният холангиокарцином (ICC) е втората най-често срещана първична малигненост на черния дроб. Ако е невъзможно да бъде резециран прогнозата е песимистична. По принцип, чрез комбинирана химиотерапия (гемистабин и сисплатин) може да се постигне повишаване на общата преживяемост, придружена със системна токсичност. Холангиокарциномът в същто време е радиосенситивен вид тумор и чрез палиативно микросферно лечение с Y-90 може да се постигне удължаване на средната преживяемост с придружение на ограничено количество странични ефекти.

Колоректален рак

Колоректалният рак е един от най-често срещаните видове малигненост в световен мащаб и поради дренаж на порталната вена основната област на метастази на този вид е черният дроб. Стандартното лечение на колоректалния рак понастоящем е химиотерапевтичен режим с флуороурацил, локоворин и оксалиплатин (FOLFOX); наред с тази терапия, особено при резистентни към химиотерапия случаи, комбинирането с микросферна Y-90 терапия може да е от полза.

Невроендокринни тумори (NET)

Невроендокринните тумори представляват широка група малигнености, много често с източник храносмилателната система. Аналогично на колоректалния рак, поради портален венозен дренаж много често дава метастази в черния дроб. При пациенти с противопоказания за хирургия и широко разпространение на метастазите е възможно палиативно лечение с интраартериална безрадиационна емболизация на метастазите. Наред с това, поради факта, че невроендокринните тумори са радиосенситивни при тях с успех може да се приложи и микросферната Y-90 терапия.

Резекция или Down-Staging преди чернодробна трансплантация

Микросферното лечение с Y-90 може да се използва като неоадювантно лечение при HCC, колоректален рак и холангиокарцином с цел предоперативно въздействие върху тумора. Освен това, радиоемболизацията с Y-90 микросфери, намалявайки тежестта и скоростта на напредване на туморното заболяване, може да послужи за болните като мост към чернодробна трансплантация.

Радиационна сегментектомия

Базира се на принципа на подаване на много по-висока терапевтична доза радиация върху тумора и предизвикване на некроза в този сегмент. Прилага се при случаи на ограничена с един сегмент чернодробна болест и случаи, при които другите лечебни терапии не са подходящи. Радиационната сегментектомия може да се прилага само при случаи, когато малигнеността е засегнала само един сегмен или част от него при възможност Y-90 микросферите да се подават по артерията, захранваща само тази област.

Надеждна ли е терапията с Итрий -90 микросфери ?

Микросферната Y-90 терапия е надежден метод, който обикновено се понася добре от пациентите.
Y-90 излъчва чисти бета частици и поради факта, че няма гама радиация не е необходимо пациентът да бъде изолиран или да се предприемат специални предпазни мерки против радиация.
Най-често срещаният страничен ефект на Y-90 е постемболизационният синдром, който се характеризира с умора, гадене, повръщане и /или стомашни болки. Оплакванията могат лесно да ба бъдат премахнат с аналгетици и антиеметични средства.
Макар и много рядко могат да се срещат и други странични ефекти, но благодарение на професионализма на специалистите това все повече намалява. С едно много добро планиране на терапията и предплановата ангиография, както и благодарение на профилактичната емболизация на вените и подходящи катетеризационни техники, споменатите компликациите могат да се преодолеят.
Перихепатална течност и хепатален абсцес, срещащи се при всички други миниинвазивни чернодробни процедури във връзка с туморна некроза, могат да се видят и след тази терапия.

При това, могат да се проявят и по-рядко срещащи се изброени по-долу странични ефекти, вероятността на които значително може да се понижи, ако терапията се води от квалифицирани и талантливи специалисти.

Както при всяка ангиографска процедура може да се прояви алергия и нефротоксичност към контрастно вещество, ако е ползвано такова, и венозни наранявания.

Въпреки множестовото мерки, които се предприемат при планиране на терапевтичната доза с цел минимално влияние на радиацията върху нормалната чернодробна тъкан, понякога физиологичните особенности на пациента стават причина за развитието на компликации като увреждане на чернодробния паренхим от радиоемболизацията, чернодробна фиброза и портална хипертония. Този риск е по-голям при пациенти с приложени повече от една микросферна терапия или преминали екстернална радиотерпия. Поради прилежащото си положение билиарната система е също сред областите на възможни компликации при микросферна терапия с Y-90. Като резултат на нецелева радиоемболизация могат да се развият и компликации като холецистит, дуоденална язва, панкреатит, радиационна пневмония и радиационен дерматит на коремната стена. Изброените компликации могат да бъдат предотвратени с подходящи методи на профилактична емболизация или катететризация на съответните вени по време на предварителната ангиография за планиране на терапия.

Подготовка преди микросферната терапия с Итрий -90

Подходящият за микросферна Y-90 терапия пациент се определя на мултидисциплинарен туморен съвет с участието на хирург, медицински онколог, гастоентеролог, интервенционален радиолог и специалист по ядрена медицина.

Определяне на пациент

Подходящи за микросферна терапия с Y-90 са пациенти при които:

Болестта обхваща само черня дроб или предимно черния дроб.
Противопоказана хирургична резекция
Очаквана продължителност на живота >3 ay
ECOG пърформанс скор ≤ 2
Не е на лечение с капецитабин повече от 3 месеца

Неподходящи за микросферна терапия с Y-90

Бременност и кърмене
Асцит и клинична чернодробна недостатъчност
Child-Pugh skor >B7
Остра или сериозна хронична бъбречна недостатъчност
Остра или сериозна хронична белодробна болест
AST/ALT > 5 x горна граница на нормалното
Албумин, серумен <3 г/дл
Общ билирубин >2 мг/дл
Хепатопулмонален шънт >%20 (при еднократен капацитет на белите дробове за поемане на доза микросфери от смола >25 Gy, от стъкло – >30Gy или кумулативна доза >50 Gy)
Прекарана чернодробна екстернална радиотерапия
Когато туморната тежест е >%60
Наличие на гастроинтестинален шънт, който не може да се поправи с ангиогафски техники.
Използван бевацизумаб

Скала -пърформанс статус по ECOG

0	Пълна активност, пациентът може без ограничения да изпълнява всички активности от преди заболяването.
1	Има ограничения при трудна физическа активност, но е на крака и може да изпълнява лека работа. Напр. лека домашна и офисна работа.
2	На крака е и може да се самообслужва, но не може да работи каквато и да е работа, повече от половината часове през деня може да изкарва на крака.
3	Затруднява се при самообслужване, по-голяма част от дневните часове прекарва в леглото или седейки на стол.
4	Не може да се самообслужва, напълно е привързан към стол или легло.

Child-Pugh Skor

	1 точка	2 точки	3 точки
Общ билирубин (мг/дл)	<2	2-3	>3
Албумин (г/дл)	>3,5	2,8-3,5	<2,8
INR или PT	<1,7 или 1-4 секунди	1,7-2,2 или 4-6 секунди	>2,2 или >6 секунди
Асцит	Няма	Слаба	Много
Хепатична енцефалопатия	Няма	Стадий 1-2	Стадий 3-4

Класификация	Child – Pugh A	Child – Pugh B	Child – Pugh C
Общо точки	5-6	7-9	10-15

Дефиниране на количество асцит

Grade 1	Количество, което не може да се определи чрез физикален преглед, но се установява на ехографски.
Grade 2	Количество, което се забедязва като симетрично подуване на корема.
Grade 3	Количество, което образува много отчетлива издутост и изпъване на корема.

Скала на чернодробна (хеапатална) енцефалопатия

Grade 1	Личностни промени, намаляване в способността за внимание и концетрация, промяна в режима на сън, забавяне в менталните способности.
Grade 2	Увеличаване на склонността към сън, равнодушие, объркване, нарушение в пространствена и времева ориентация (на моменти).
Grade 3	Ажитация, агресивно поведение, объркване, по-тежко и постоянно нарушение в пространствена и времева ориентация, увеличено време на сън, може да отговаря на кратки въпроси.
Grade 4	Тежко състояние на сън, в началото отговаря на болкови дразнители, но постопенно преминава в състояние на неотговаряне. Възможно е да има симптоми на остър церебрален оток.

Визуализация преди терапия

ЯМР, КТ, PET/СT 18F-FDG

Извършва се оценяване на чернодробната и извънчернодробна болест.

Ангиография

Използва се при:

Планиране и провеждане на микросферна Y-90 терапия ,
Оценяване на тумора, захранващите тумора кръвоносни съдове, както и оценяване на анатомията на мезентричната и хепатална артерия,
Установяване на екстрахепаталните и аксесоарни/колатерални вени, като произлизащи от захранващата тумора хепатална артерия начело с гастродуоденална, arteria cystica, и дясна гастрална артерия както и извършване на койл емболизация.

Съдова картография с ченодробна 99mTc-MAA перфузионна сцинтиграфия & SPECT/СT

при симулация на разпределението на Y-90 микросферите в туморната и нормалната чернодробна тъкан,
при планиране на микросферна Y-90 терапия,
при измерване на степента на хепатопулмонален шънт (съществуващ нормално и сочещ увеличение при цироза на черния дроб),
при показване на потока към другите (освен черния дроб) органи.

При чернодробна перфузионна сцинтиграфия може да се наблюдава излив в супраумбикална мека тъкан. При установяване на излив в предната коремна стена, за избягване на подкожна инфламация и риск от радиационно увреждане след микросферната Y-90 терапия, се препоръчва прилагането на студени компреси на предната коремна стена по време на самата терапия и инжектиране на вазоспазм.

Визуализацията трябва да се извърши в течение на 1 час след инжектирането на 99mTc-MAA. По този начин визуализационните артефакти, свързан с ин виво разлагането ще бъдат сведени до минимум.

Чернодробна Tc-99m MAA сцинтиграфия – квантитативно пресмятане

Тумор / съотношение на чернодробното натрупване = [туморен кръвен статус (статус /пиксел)] /[чернодробен съдов статус (статус/пиксел)], прагова стойност >2 .

Съотношение на хепатопулмонални шънтове = √[(антериорен белодробен кръвен статус) x (постериорен белодробен кръвен статус)] / √[(антериорен белодробен кръвен статус + анетриорен чернодробен кръвен стаус) x (постериорен белодробен кръвен статус + постериорен чернодробен кръвен статус ) ] x100

Изчисляване на Y-90 микросфрни дози

За микросферите от стъкло – дозата може да се изчисли благодарение на специално разработен софтуер, с отчитане обема на чернодробния лоб/сегмент, подлежащ на терапия, степента на хепатопулмоналния шънт, като се предвижда дозата, която ще бъде подадена върху тумора да е средно 120 Gy.

За микросферите от смола – могат да се използват методи на телесна площ или партитиция (разпределение). За метода на телесна площ се използват площта на повърхноста на тялото на пациента, обемът на тумора и черния дроб. Партитицията се основава на “медицинска интернална радиационна доза” (MIRD) и се изчислява като се използват обемът на тумора и извънтумоната чернодробна тъкан, съотношението на натрупване на активност и съотношението на хепатопулмоналните шънти.

Модицициране на дози при микросферна Y-90 терапия с микросфери от смола според степента на хепатопулмонален шънт

Степен на хепатопулмонален шънт	Доза на Y-90 микросфери за прилагане
<%10	Прилага се стандартна доза.
%10-15	Прилага се доза намалене на %20 .
%15-20	Прилага се доза намалене на %40.
>%20	Не се прилага лечение.

Как се прилага микросферна Итрий-90 терапия ?

Процедура

Терапията с Y-90 се провежда с помощта на катетър, поставен на чернодробната артерия. Микросферите, приготвени в отделението по ядрена медицина в подходящи дози, се поставят в предоставяни от фирмата производител специални контейнери, след което в сектора по ангиография интервенционалният радиолог ги въвежда във вид на бавна инжекция по катетърен път.
Според разположението на болестта в черния дроб и артериалното кръвоснабдяване може да се приложи субсегментно на един лоб, един сегмент или директно върху захранващата тумора вена. При субсегментното използване много е важно да се внимава за сателитни нодули.

Следтерапевтична микросферна Y-90 визуализация (Bremsstrahlung Sintigrafi и SPECT/СT или PET/СT Y-90)

Следтерапевтична микросферна Y-90 визуализация

Използва се за определяне на местата на микросферното Y-90 натрупване след терапия, за оценяване на Y-90 микросферното натрупване извън прицелните области като бели дробове и гастроинтестинална система и за определяна на туморната доза.

Микросферната Y-90 терапия е амбулаторно прилагана терапия. Но при необходимост, предимно при съпътстващ коморбидитет, се остава 1 нощ в болницата под наблюдение. В деня на терапията на пациентите профилактично или за лечение на симптомите могат да се дадат аналгетици, антипиретици и антиеметици, инхибитори на протонни помпи и стероиди,

Проследяване

2-ра седмица	Физикален преглед и кръвни анализи (ПКК, тестове за чернодробни функциите)
1-3-и месец	Визуализация с цел оценяване на терапевтичния отговор; FDG PET/СT, MR и др.
6-месец	Визуализация с цел оценяване на терапевтичния отговор; FDG PET/СT, MR и др.